康宽合成路线及工艺

1、有机合成设计氯虫苯甲酰胺的合成研究1 产品简介1.1 中英文名称，分子式，结构式中文名称：氯虫苯甲酰胺英文名称：chlorantranili-prole，Rynaxypyr化学名称：3-溴-N-4-氯-2-甲基-6-(甲氨基) 羰基苯基-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺分子式：C18 H14 BrCl2 N6 O2结构式：1.2 物化性质氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末，比重(对液体要求)1.507g/mL，熔点208210 oC，分解温度 330,相对密度 (20) 1.51 g/mL，溶解度(2025 下，mg/L）：水 1.023、丙酮 3.446、甲醇 1.714

2、、乙腈 0.711、乙酸乙酯 1.144。，蒸气压 (20 ) 6.310-12 Pa，无挥发性，Henry 定律常数 (20) 3.210-9 Pam3，油水分配系数 LogPow (20，pH 7) 2.86， 离解常数 pKa (20) 10.88。毒性：大鼠急性经口、经皮LDso均5 000mgkg，急性吸入LCso51mg/L；对兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏性)试验结果为无致敏性；原药大鼠 90d慢性喂养毒性试验最大无作用剂量：雄性为 1 188mg/kg，雌性为 1 526mgkg；4 项致突变试验：Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试

3、验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性未见致突变作用。 氯虫苯甲酰胺35水分散粒剂对虹鳟鱼LCso(96h)32mgL(该制剂在水中的最大溶解度为318mgL)：北美鹌鹑LDso2 250mg aikg；蜜蜂经口LDso(48h)3405ug/蜂(l 1919lxg ai蜂)，接触LDso(48h)2857txg蜂(100g ai蜂)；家蚕LCso(食下毒叶法，96h)0018 2 mg/l。对鱼中毒或以下；对鸟和蜜蜂低毒；对家蚕剧毒，高风险。氯虫苯甲酰胺 200g/L悬浮剂对虹鳟鱼LCso(96h)94mgL(173mg aiL)；北美鹌鹑LDso2 000mg aikg：蜜蜂经口LD

4、50541ug/蜂(1141ug ai蜂)，接触LDso541ug蜂(100g ai蜂)；家蚕LCso 0016 6mg/L。对鱼中毒，鸟和蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意，禁止在蚕室及桑园附近使用；禁止在河塘等水域中清洗施药器具。1.3 用途1有机合成设计氯虫苯甲酰胺可有效防治几乎所有重要的 鳞翅目害虫和部分其它害虫，其高效的杀幼虫活性 与持效性提供了杰出的作物保护效果，且应用时间灵活，对作物十分安全。氯虫苯甲酰胺具有迅速阻 止害虫进食、高效滞留活性和优良的耐雨水冲刷性能，实现了植物保护的速效性与良好的持效性。氯虫苯甲酰胺具有新颖的作用方式，可有效防 治对其它杀虫剂产生抗性的害虫。其对非靶标

5、节肢 动物具有良好的选择性，从而保护天然寄生蜂、天敌和传粉昆虫。这使得氯虫苯甲酰胺特别适合于害 虫综合治理 (IPM)，有利于粮食的优质高产。氯虫苯甲酰胺对哺乳动物、鱼和鸟类的毒性极低，而杀虫活性极高，树立了杀虫剂的新标杆。作用于鱼尼丁受体新杀虫剂的发现与开发是杀虫剂发展史上的又一重要突破。1.4 前景分析1、该产品已经取得了农药登记销售应用的所有证书，可以大面积推广应用。由于氯虫苯甲酰胺的化学结构具有其他任何杀虫剂不具备的全新杀虫原理，能高效激活昆虫鱼尼丁（肌肉）受体。过度释放细胞内钙库中的钙离子，导致昆虫瘫痪死亡,对鳞翅目害虫的幼虫活性高，杀虫谱广，持效性好。根据目前的试验结果对靶标害虫的

6、活性比其它产品高出 10100 倍.并且可以导致某些鳞翅目昆虫交配过程紊乱，研究证明其能降低多种夜蛾科害虫的产卵率，由于其持效性好和耐雨水冲刷的生物学特性，这些特性实际上是渗透性、传导性、化学稳定性、高杀虫活性和导致害虫立即停止取食等作用的综合体现。因此决定了其比目前绝大多数在用的其它杀虫剂有更长和更稳定的和对作物的保护作用。2、该剂型和含量目前登记在防治水稻主要害虫上，能迅速保护水稻生长，尤其对其他水稻杀虫剂已经有抗性的害虫更有特效，如稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟，对稻瘿蚊、稻象甲、稻水象甲也有很好的防治效果。3、该农药属微毒级，对施药人员非常安全，对稻田有益昆虫、鱼虾也非常安全。持效期

7、可以达到 15 天以上，对农产品无残留影响，同其他农药混和性能好。2 合成方法苯甲酰胺均是由芳环和吡唑环 2 个中间体偶合成苯并噁嗪酮后经甲胺经甲胺水解制得。2.1 吡唑环的合成吡唑环的制备方法较多，依据起始原料不同主要分为 3 种合成路线。 2.1.1 第一种合成方法N ,N -二甲基氨磺酰基吡唑法(1)合成原理2有机合成设计(2)合成原料：N,N-二甲基-氨磺酰基吡唑此路线主要缺点是运用了ILDA、TEA等特别试剂，原料价格昂贵，使来源受限，且需一75低温，反应条件苛刻，不适合工业化生产。2.1.2 第二种合成方法以 2,3-二氯吡啶法(1)合成原理(2)合成原料：2,3-二氯吡啶，马来酸

8、二乙酯，甲醇此法工艺简单，收率较高，但需要使用金属钠，给操作带来不安全因素，也不适宜工业化开发。3有机合成设计2.1.3 第三种方法马来酸单酯法(1)合成原理(2)合成原料：马来酸单甲酯此路线优点是将路线2中的乙酯替换为甲酯，体现了原子经济的理念，同时也提高了底物的反应活性。此法原料价廉易得，无需特别试剂，反应条件温和且收率高，适宜工业化开发。2.2 芳环的和成芳环的合成路线依据起始原料和反应条件的不同主要分为以下3种合成路线 。2.2.1 第一种合成方法以 2 一甲基一 4 一氯苯胺 为起始原料合成芳环。(1)合成原理（2）(2)合成原料：2 一甲基一 4 一氯苯胺此路线反应条件温和，易于操

9、作，但步骤较多，而且需要浓硫酸、浓盐酸等易腐蚀设备的试剂。2.2.2 第二种合成方法以 2-氨基-3-甲基苯胺为原料合成芳环。(1)合成原理4有机合成设计(2)合成原料：2-氨基-3-甲基苯胺此法收率较高，但由于底物有苄基，再 NCS 的作用下容易生成氯苄，给后处理和产品的纯度造成影响。2.2.3 第三种合成方法以 2-氨基-3-甲基苯胺的类似物为起始原料在双氧水和浓盐酸的作用下生成目标物。(1)合成原理(2)合成原料：2-氨基-3-甲基苯胺的类似物2.3 最合理路线综合以上分析和实际实验验证，则合成氯虫苯甲酰胺的最合理路线如下(1)合成原理5有机合成设计6有机合成设计(2)原料：顺丁烯二酸酐

10、，2,3-二氯吡啶，2-氨基-3-甲基苯甲酸3 生产工艺3.1 原料的用料比例，反应条件(1)马来酸单甲酯(2)的合成向 50 mL 单颈瓶中加入丁稀二酸酐 10g(0.102mol) ,和甲醇 4.2ml(0.102mol)，搅拌升温至 50，保温升温 1h,将得到的无色透明溶液减压蒸除溶剂得无色粘稠液 12.5g,收率 95%，文献收率 95%。(2)3-溴马来酸单甲酯(3)的合成将 16.4g(33%,5.4g,0.07mol)溴化氢-冰醋酸溶液降温至 0后滴加马来酸单甲酯 10g（0.01mol）,加毕保温搅拌，5min 后出现大量黄色粘稠物质，保温过夜反应。次日将反应液倾入适量水中，

11、乙酸乙酯提取，干燥浓缩得淡黄色油状物 12.9g，收率 80%，文献收率 81.8%。不需处理直接用于下一步反应。(3) 3-溴马来酸单甲酯酰氯(4)的合成将 3-溴马来酸单甲酯 5g(0.02mol)溶于 10ml 二氯甲烷中，再滴入 5 滴 DMF，15min内滴加 2ml 氯化亚砜(0.023mol)溶于 3ml 二氯甲烷溶液，加毕，回流反应 1.5h 后减压整除溶剂得黄色液体,5.4g,收率 98%，文献收率 100%。不需处理直接用于下一步反应。(4)3-氯-2-肼基吡啶(5)的合成向 50ml 单颈瓶中加入 2,3-二氯吡啶 15g(0.1mol) 、乙二醇 20ml，在搅拌下加入

12、 85%水合肼 25ml，回流反应 4h，冷却、抽滤得白色固体 13.2g，收率 90%，文献收率 94.4%。(5) 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯(6)的合成向装有干燥管和水浴的 50ml 三颈瓶中加入 3-氯-2-肼基吡啶 3.1g(0.02mol) 、碳酸氢钠 3.4g(0.04mol) 、乙腈 30ml，降温至 0后滴加 3-溴马来酸单甲酯酰氯5.2g(0.02mol)溶于 10ml 乙腈的溶液，滴毕，自然升温至是温反应 3h。将反应液倾7有机合成设计入适量水中，用醋酸调 PH 值 6，乙酸乙酯提取，干燥浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶，得淡黄色固体 4.1

13、g,m.p:147-148,收率 74%，文献收率 89.8%.(6) 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7)的合成将 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯 1g(0.004mol)和 15ml 乙腈加入反应瓶中，在搅拌下加入三溴氧磷 0.67(0.02mol)，升温回流反应 50min。将反应液倾入适量水中，用饱和碳酸氢钠调至中性，乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黑色油状物 1.17g，收率 94%，不需处理直接用于下一步反应。(7) 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8)的合成向 50ml 反应瓶中加入

14、 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-氯吡啶基)-4,5 二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯 7g(0.022mol) 、乙腈 20ml、浓硫酸 4.4g(0.044mol)，室温搅拌 20min 后加入过硫酸钾 9.5g(0.035mol),升温回流反应 3h 后停止反应，抽滤得黄色固体 5.6g，收率 80%，m.p:143-145。(8) 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸(9)的合成将 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)- 1H-吡唑-5-甲酸甲酯 4g(0.012mol)加入到 0.074g 氢氧化钠(0.013mol)溶于 3.4ml 甲醇溶液中,室温搅拌至溶

15、解，1h 后停止反应，加入适量水，用稀盐酸调 PH 值 4，乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黄色固体 2.5g，收率 69%，m.p:195-198。(9) 5-氯-3-甲基-2-氨基-苯甲酸(10)的合成向反应瓶中加入 3-甲基-2-氨基苯甲酸 5g(0.066mol)和冰醋酸 50ml，在搅拌下滴加浓盐酸 12.3ml(0,045mol),5min 后再滴加 30%双氧水 4.5g(0.079mol)。室温反应 40min 后反应液变为棕褐色澄清溶液，滴加水 60ml，析出固体，抽滤、干燥得棕黄色固体 5.0g，收率 80%m.p:229-230。(10) 6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶

16、-2-吡啶基)-1H 吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(11)的合成向反应瓶中加入 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸 3g(0.0009mol) 、5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸 1.9g(0.0099mol) 、乙腈 60ml，降温至 10后滴加 3-甲基吡啶 4.8g(0.00468mol),30min 后加入 2.7g(0.0023mol)甲基苯磺酰氯溶于 10ml 乙腈的溶溶液，反应液由浑浊变为褐色澄清，保温搅拌 30min，再升至室温反应 30min 后停止反应，加入适量水，抽滤得黄色固体 3.5g，收率 81%，m.p:199-

17、200,文献收率 90.2%。(11) 目标化合物氯虫苯甲酰胺(1)的合成将 6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮 2g(0.004mol)和 20ml 乙腈投入到反应瓶中，滴加 25%的甲胺水溶液1.3g(0.016mol)得澄清液，搅拌 10min 后抽滤，得类白色固体 2g，收率 94%，m.p:209-210，文献收率 86.5%。8有机合成设计3.2 工艺流程图顺丁烯丁二酸甲醇（2）溴化氢-冰醋酸水溶液（3）二氯甲烷DMF氯化亚砜2,3- 二氯吡啶乙二醇水合肼搅拌，升温，减压蒸除乙酸乙酯提取，干燥，浓缩回

18、流，加压蒸除（4）（4）回流，冷却，抽（5）滤碳 酸 氢钠乙腈调 PH，提取，干燥浓缩，（6）重结晶9有机合成设计（6）乙腈三溴氧磷（7）乙腈浓硫酸过硫酸钠（8）氢氧化钠甲醇溶液调 PH，提取，干燥，浓缩升温回流，乙酸乙酯提取，干燥瓶浓搅拌，加入浓硫酸，升温回流，抽滤搅拌至溶解（9）10有机合成设计（9）冰醋酸析出固体，抽滤，干燥降温，滴加 3-甲基吡啶，加甲基磺酰氯（11）乙腈搅拌，抽滤搅拌，加浓硫酸，加双氧水，加水（10）乙腈升温，加水，抽滤滴加 25%甲胺水溶液氯虫苯甲酰胺3.3 产品的表征方法(1)紫外吸收氯虫苯甲酰胺在紫外扫描图上显示最大吸收波长为 198.3nm，次吸收段在 260-270nm 之间。（见图 4）11有机合成设计(2)氯虫苯甲酰胺的液相色谱图（见图 2）3.4 产率计算及成本核算通过计算，氯虫苯甲酰胺的最终产率为 36.3%（以 2,3-二氯吡啶计）。参考国内原料价格核算成本约 1400 元kg.3.5 评价评价：该路线反应条件温和，操作分离简便，原料易得，无需特殊设备，易于工业化生产。而其他两种路线原料昂贵不易得，操作也不方便，并且还会引进杂质，给产品纯度造成严重影响。4 参考文献12有机合成设计