雄性激素与男性性腺功能减退症诊断及治疗

1、雄激素与男性性腺功能减退症,南昌大学第一附属医院男科,冯亮 教授,目录,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退(LOH),小结,雄激素,分泌与调控,睾酮主要由睾丸的间质细胞合成与分泌，日产量为67mg 睾酮的产生受下丘脑垂体-性腺轴调控,雄激素,大脑 性欲，进取，主动,皮肤 毛发生长，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉强度和肌肉量,肝脏 合成血清蛋白,肾脏 刺激红细胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼 加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官 阴茎发育 精子生成 维护前列腺功能,雄激素起作用的器官及其功能,心血管 抗粥样硬化,目录,雄激素,男性性腺功能减退症,迟发性性腺功能减退症,小结,男

2、性性腺功能减退症,血清睾酮低于正常男性睾酮水平的下限,则称为男性性腺功能减退症 血清总睾酮1012 nmol/l (2.883.46 ng/ml) 男性内生睾酮不足及缺乏青春期发育延缓，男性不育症、内分泌性勃起功能障碍、迟发性性腺功能减退症等,Nieschlag et al. Human Reproduction Update, 2004, 10: 409419,男性性腺功能减退分类,继发性性腺功能减退 （低促性腺激素型性腺功能减低）,原发性性腺功能减退 （高促性腺激素型性腺功能减低）,靶器官抵抗,迟发性性腺功能减退,视性腺情况给 予GnRH或hCG 终生睾酮替代治疗,视患者社会性别 给予相应

3、措施,睾酮替代治疗,睾酮替代治疗,目录,雄激素,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退症(LOH),小结,迟发性性腺功能减退症（LOH）,一种与男性年龄增长相关的临床和生物化学综合征 特征：典型临床症状和血清BT低下 严重影响中老年男性生活质量,并给多系统器官功能带来不良影响,Morales and Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86 Wang C et al. Eur J Endocrinol. 2008 Nov;159(5):507-14,早在19世纪40年代 男性更年期综合症 1994年欧洲男科学研讨会上奥地利泌尿学学会 中老年男子部分雄激素缺（PADAM

4、） 中老年男子雄激素缺乏综合(ADAM) 2002年国际老年男子研究学会将这一综合征重新命名 迟发性性腺功能减退（LOH）,相关术语,0,20,40,60,80,100,50-59,60-69,70-79,80-89,总睾酮,游离T,年龄,(岁),不同年龄男子睾酮缺乏的百分比,Harman et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,结论: 1. 男性内源性睾酮随着年龄增加而逐年下降; 2. LOH 发生率自40岁后逐年显著上升,目录,雄激素,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退,小结,Neaves et al. J Clin Endocrin

5、ol Metab 1984;55:756-763,年龄 (岁),0,1000,500,P 0.001,20,40,60,80,750,250,中老年男性Leydig细胞数量,间质细胞数量,(x 106),LOH发病机制 睾丸缺陷,1Neaves et al. 1984; 2Suoranta, 1971; 3Vermeulen and Deslypere, 1986,LOH发病机制,下丘脑-垂体-性腺轴缺陷 下丘脑的分泌储存受损，造成GnRH的分泌减少和紊乱1 垂体对GnRH应答减少，导致LH脉冲频率增加但不规则，振幅减小1 睾酮昼夜节律消失2 其他重要的方面 男性随着年龄的增长，性激素结合球蛋

6、白（SHBG）水平每年增加1.3。SHBG与睾酮的有力结合导致血浆生物活性睾酮水平明显下降3 随年龄下降的血浆睾酮水平似乎是由遗传决定的：雄激素受体基因中短CAG重复长度与迟发性性腺功能减退有关4,1Veldhuis et al., 2001; 2Bremner et al. 1983,3Feldman et al. 2002; 4Krithivas et al. 1999,Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,8,7,6,5,4,08.00,12.00,16.00,20.00,24.00,04.00,08.00,青年

7、男性,老年男性,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,时间,* p0.05; * p0.01 (青年 vs. 老年),中老年男性血清睾酮昼夜节律消失,总睾酮 (ng/ml),目录,雄激素,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退,小结,LOH临床表现,总的健康状况 毛发 性欲 认知功能 红血细胞压积 肌力 免疫力 骨量,脂量 致动脉粥样性脂谱 心血管事件 胰岛素抵抗 皮肤干燥 骨痛 淡漠 骨质疏松,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,50岁中国男性LOH症状,1,2,3,4,射精,性交,阴茎勃起,性欲,阴茎皮肤敏感性 诱发勃起时间 血管

8、舒缩能力 勃起后消退加快 射精次数 射精后不应期 性欲 性高潮 ED患病率,LOH男性性生活特点,中老年男性抑郁情绪与内源性睾酮关系( 856位男性, 年龄: 50 89岁, The Rancho Bernardo Study, 随访3年 ),Elizabeth et al, J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 573 7,结论: (Bio-T与抑郁指数(BDI)呈显著负相关,Bio-available Testosterone Quartile,Linear trend p=0.005,BD I 评分,中老年男性血清睾酮水平和相关功能,睾酮与日常生活活动的依赖

9、性有关联： 灵活性 (p=0.055) 进食 (p=0.007) 如厕 (p=0.158) 移动 (p=0.007) 日常生活依赖性指数 (p=0.03),Breuer et al. Maturitas 2001;39:147-159,LOH和少肌症,少肌症意为发生在中老年中的肌肉量和力量减少 80岁的男性该发病率增加至30 少肌症病理生理涉及多种因素，但LOH起重要作用 少肌症会伴随： 操作功能受损 身体残疾 脆弱 跌倒风险增加,Morley et al. J Lab Clin Med 2001;137:231-43,LOH和肥胖,中老年男性肥胖现象并有以下特征:1 身体脂肪量和百分比 体重

10、指数(kg/m2) 腰围 腰臀比 中老年男性肥胖与心血管疾病和整体死亡率有关2 中老年男性内脏(腹部内)脂肪蓄积与性腺功能相关1,3,4 中老年男性 T与瘦素水平有关,这会促使肥胖发生5 血清 T是男性内脏肥胖的一项独立预测因子4,6,1Couillard et al. 2000; 2Baik et al. 2000; 3Katznelson et al. 1998; 4Tsai et al. 2000; 5Van den Saffele et al. 1999; 6Khaw and Barrett-Connor, 1992,中老年男性骨密度与睾酮的关系,Reference: Eckhard,

11、 et al. Eur J Endo. 1998,Mg/cm3,男性的骨密度随着年龄的增加而下降,中老年男性II型糖尿病与内源性睾酮关系 ( 1156位男性, 年龄: 40 70岁, Massachusetts Male Aging Study, 随访9年 ),McKinlay et al, Diabetes Care 2000; 23: 490 4,结论: 低睾酮水平中老年男性可能较 易发生胰岛素抵抗和II型糖尿病,目录,雄激素,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退,小结,LOH诊断,睾酮的检测 睾酮水平的下降与年龄的增长/肥胖及系列疾病相关，年龄越大，睾酮水平下降就越常见提示睾酮降低的一些

12、症状如疲劳抑郁及健康状况变差，其实可以仅仅和年龄增长压力过大抑郁症药物作用及某些疾病相关，而不一定伴有睾酮水平降低,中老年男性雄激素缺乏问卷,注释：第1问及第7问及其他任意三问“是”者为阳性结果。,表 PADAM症状评分表*,*如果体能症状和血管舒缩症状总分5，或精神心理症状总分4，或性功能减退症状总分8，患者可能存在PADAM,具有潜在或明显睾酮缺乏症状,而且晨间睾酮水平低于12.0nmol/l, 使用症状评价表进行自我评价, 然后进行诊断性TST, 即: 3T试验 ( Testosterone Therapy Test ) 3T试验 诊断性的睾酮补充治疗 睾酮治疗前/睾酮治疗期间 ( 4周

13、后 ) /睾酮治疗后 ( 3月后 ) 治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用,LOH诊断,AMS问卷,总分的评价如下：,总分：,鉴别诊断,LOH 是一种排除诊断 详细病史,体检,排除其它疾病,尤其注意与精神科病人鉴别,目录,雄激素,男性性腺功能减退,迟发性性腺功能减退,小结,提高LOH生活质量策略心理调节,了解LOH常识,消除紧张情绪 制 怒 积极参加户外活动愉悦身心 及时进行心理疏导 规律健康的生活习惯 体贴关爱伴侣,共渡更年期,Normal testosterone levels for age,LOH value of T,T adm

14、inistration,通过外源性补充睾酮使其达到正常生理浓度从而消除由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状,睾酮补充治疗(TST),TST 相对禁忌证与绝对禁忌证,绝对禁忌证 相对禁忌证 前列腺癌或怀疑前列腺癌 良性前列腺增生 男性乳腺癌 轻度红细胞增多症 有生育要求 痤疮 犯罪相关的性行为 竞技体育 原因不明的红细胞增多症原因不明的肝病 未经治疗的（严重）呼吸睡眠暂停原因不明的肾病 严重的尿路梗阻经过治疗的呼吸睡眠暂停 严重的心脏疾病 中度尿路梗阻 严重肝功能衰竭 不明原因的乳腺发育,TST益处,提高肌肉力量和强度,改变身体组成 增加骨密度; 改善情绪; 提高性功能; 对血脂代谢和心血

15、管系统有良性影响,全面有效缓解LOH临床症状,Significance level frequency of sexual thoughts: p0.01 Significance level sexual arousal: p0.01,OCarroll et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538,安特尔增加性腺功能减退男子的性幻想和性唤起,TST对LOH男子性欲影响,%,Ramzi et al, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3793 6,( TST持续时间: 24个月 ),睾酮: 只是改善性欲? 睾酮对勃起功能也有部分

16、影响: 阴茎NOS表达依赖雄激素 阉割后影响 PDE5 基因的表达 对于LOH者PDE5i 作用可能不明显,睾酮为保持性能力充当多方面角色,雄激素-改善血管舒张和ED对PDE5i反应,睾酮+PDE5i: 改善动脉流量 (D-CDU) 睾酮+ PDE5i : 改善 IIEF Q3 和 Q4 (实现并保持勃起) 改善全部IIEF相关的勃起功能 IIEF其它内容: 性交满意度, 性交次数,在70%(84/120)万艾可无应答的病人： 万艾可+安特尔 导致对新功能满意度的提高，并且改善 IIEF 评分 提高性接触： 从每月0.5次提到到3-4次 停止使用安特尔： 重新出现ED (100/120),P0

17、.001,安特尔可逆转PDE5i无效的II型糖尿病患者并发的ED,Steidle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2673-2681,晨间自发勃起,性冲动,性欲,性行为评分,Significant P0.001,LOH TST 3月后性功能评分变化,TST对精神情绪方面的作用,安特尔治疗一个月内 睡眠得以改善 情绪逐渐提高 注意力集中,Romanneli R et al. 1978,每天使用160mg安特尔 8个月对中年男性身体组成的影响,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,受试者仰卧时，从床表面到腹部最高点的距离为腹部直径 横断面腹部直径由27.0下降至24.6cm(p0.01)，而安慰剂组没有观察到变化,* p0.01 versus baseline,010203040月,1.3 1.2 1.1 1.0 0.9,腰椎骨质密度(g/cm2),TST对老年男子骨质密度的影响,Tenover J. First Congress of the Aging Male in Geneva, Feb. 1998,食物对安特尔胶囊吸收的影响,安特尔 十一酸睾酮胶丸新剂型,橙色, 透明, 软胶囊；室温保存(3年)