NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治PPT课件.ppt

1、NSAID相关性溃疡的防治,.,NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugs,.,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:,消化,神经,.,让阿司匹林 更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学 Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用,.,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生,弊,利,主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%,下消

2、化道损伤及出血,.,使用NSAID的患者易患反流性食管炎,Reflux esophagitis LA Grades AD.,反流性食管炎: 内镜下可见食管粘膜破坏，上皮化生 在因患骨关节炎而使用非选择性 NSAIDs的患者中，糜烂性食管炎的患病率为21%.,A,B,C,D,NSAID-相关消化性溃疡,多数口服非选择性NSAID 的病人每次服药后都会引起一些胃损害； 大约 1530%的使用 NSAID的患者每次服药后都会产生内镜可见的溃疡，这些溃疡通常都很轻微 ； 与非选择性NSAIDs 比较，COX-2 选择性 NSAIDs 减少消化性溃疡的发生率。那些暴露于危险因子或同时需要服用小剂量阿司匹

3、林的患者仍然有可能发生消化性溃疡。,Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,.,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,.,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% PU以胃溃疡

4、为多,潜在的致命性出血性溃疡,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间 好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂） 肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应 ？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加

5、低剂量Aspirin也可发生,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者 低剂量 75225mg/d 平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%) 危险因素 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药 (RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物 (RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin, alone or with another NSA

6、ID, increases the risk of upper GI complications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类 非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin 有选择性美洛西康、尼美舒利 高选择性 COX-2抑制剂昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出: N

7、SAIDs基本上都有 潜在的心血管风险 消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 FDA（Food and Drug Administration）要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),服用非选择性NSAIDs 发生消化性溃疡的危险性与服用非COX-2选择性 NSAIDs合用小剂量阿司匹林是一样的,对照组n=410,阿司匹林 n=406,罗非昔布 + 阿司匹林n=399,布洛芬n=400,累积溃疡发病率 (%),* p0.

8、001 versusplacebo + aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,.,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍） 根除Hp期望预防消化性溃疡复发 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastr

9、icht -2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huang et al 2002,HP感染与使用 NSAID相互增加发生消化性溃疡的风险,发生溃疡病人的比例 (%),NSAID users,controls,100,80,40,20,0,60,H. pylori-positiven=180,H. pylori-negativen=205,H. pylori-positiven=127,H. pylori-negati

10、ven=149,NSAID users,controls,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,.,预防NSAIDs的副作用,.,攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟,防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强 + 防御因子减弱,.,格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDs,.,常用抑酸药, H2-受体拮抗剂：H2RA （

11、Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑、雷贝拉唑,.,循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch Intern Med 2005；165：189.,传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性GI病风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?,选择性COX-2抑制剂 存

12、在相关性GI风险下降 抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）,4,同时检测HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预防,长期NSAID 争议 PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群； 既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager 84(5): 1330-1341.,G

13、raham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9,.,其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。,David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178,.,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性

14、增加 黏膜屏障受损,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, 应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,预防:COX2抑制剂,英国: 8076例使用NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血 消炎痛: 0.9% COX2抑制剂 0.41% (ROFECOXIL ),.,NSAIDs相关性肠病的防治,停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善 缺乏疗效确切药物和循证医学资料 水杨酸制剂有一定效果 SASP、新型5-ASA制剂 皮质激素 硫糖铝 抗菌素

15、无治疗意义 甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,NSAIDs相关性GI病防治策略,评估潜在危险因素 心血管事件（CV）的高危人群？ NSAIDs相关性GI病的高危人群？ 严格用药适应证 是否需要服NSAID？ 疗程？ 剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关GI并发症的风险,临床PPI使用,1、PPI作用机制 口服后浓聚于壁细胞分泌小管周围，并转变为有活性的次磺酸和亚典酰胺。后者的硫原子与H+,K+-ATP酶结合，从而不可逆地抑制H+泵功能，抑制基础胃酸与最大胃酸分泌量，作用持久。 哪么，你知道PPI的适应症有哪些吗？,PPI,十二指肠溃疡 十二指肠溃疡 po,20mg/d,24周溃疡可

16、愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。 胃溃疡 胃溃疡 po,20mg/d，48周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。 反流性食管炎 反流性食管炎 po,2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。 Zollinger-Ellison综合征 Zollinger-Ellison综合征 po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。 幽门螺杆菌 幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提