免疫学概述.ppt

1、免疫学概述,概述,1 免疫的概念 2 免疫系统的功能 3 免疫学和医学免疫学 4 免疫学的发展简史,免疫(immune)的概念,是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥反应的一种生理功能。 免疫的两面性 有利 有害,免疫系统功能的生理和病理表现,功能名称 生理功能 病理表现,免疫防御 清除病原微生物及其它抗原性异物 超敏反应（强） 免疫缺陷病（弱） 免疫自稳 清除损伤或衰老细胞 自身免疫性疾病 免疫监视 清除突变或畸变细胞，防止肿瘤发生 肿瘤或病毒持续性 杀伤病毒感染细胞 感染,免疫学和医学免疫学,免疫学（Immunology)：研究机体免疫系统的组织结构和

2、生理功能的一门学科。 医学免疫学（Medical Immunology):是研究人体免疫系统的组成和功能、以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物学科,医学免疫学分类,基础免疫学 临床免疫学： 抗感染免疫；超敏反应；自身免疫病； 免疫缺陷； 肿瘤免疫； 移植免疫；,免疫学的发展简史,免疫学的开创期（经验期）：1617世纪 中国医生发明了用人痘苗预防天花 传统（经典）免疫学时期 ：1820世纪初 牛痘苗的发明（Jenner)、减毒疫苗的发明(Pasteur)、抗毒素的发现（Behring）、原始的细胞免疫学说（Metchnikoff)、原始的体液免疫学说（Ehrlich)、补体的发现（

3、Bordet）、血清学方法的建立、抗体生成理论的提出,免疫学的发展简史,近代免疫学时期（20世纪中期） 特异性细胞免疫的存在、免疫耐受现象的发现、抗体生成克隆选择学说的提出、免疫球蛋白基本结构的阐明 现代免疫学时期（60年代至今） 胸腺的免疫功能、淋巴细胞的免疫功能、T细胞亚类的发现、MHC限制性的发现、免疫网络学说的提出、抗体多样性的遗传控制、T细胞抗原受体的证明、细胞因子研究进展、免疫学技术的发展（杂交瘤技术、T细胞克隆技术的建立、转基因技术、分子杂交技术）,免疫系统的组成,一、免疫器官 中枢：胸腺、法氏囊（鸟类）、骨髓 周围：脾脏、淋巴结、粘膜相关淋巴组织 二、免疫细胞 造血干细胞、淋巴

4、细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等 三、免疫分子 免疫球蛋白、补体、细胞因子等 四、免疫基因,Edward Jenner 1749-1822 Successful vaccination against smallpox,Robert Koch 1843-1910, Nobel Prize in 1905 for his work on tuberculosis, Anthrax, Cholera, Tubercule bacillus,Emil von Behring 1854 - 1917, Nobel Prize in 1901 for demonstrating that

5、circulating antitoxins against diphtheria and tetanus toxins conferred immunity.,Louis Pasteur 1822-1895, Father of immunology, attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax .,Organs of the Immune System,中枢免疫器官 （Central lymphoid organ） 外周免疫器官 （Peripheral lymphoid organ）,CHAPTER 1 免 疫 器

6、官,Organ or tissue that provides a microenvironment necessary for lymphocytes maturation,骨髓、胸腺和禽类的法氏囊,第一节 中枢免疫器官 （Central lymphoid organ）,骨髓和法氏囊 （Bone Marrow and bursa of Fabricius）,(1) 是造血干细胞生成、分化发育的场所; （2) 是B细胞分化成熟的场所； （3）提供各种免疫细胞的前体细胞,胸腺 （Thymus）,血-胸屏障：皮质毛细血管及其周围具有屏障作用 功能：分泌多种激素，促进胸腺细胞分化，是T细胞分化成熟的

7、场所 年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。,法氏囊（Bursa of Fabricius）,Bruce Glick and Charlie Chang,第二节 外周免疫器官（Peripheral immune organ）,粘膜相关淋巴系统 （mucosa-associated lymphoid system）,脾脏（spleen）,淋巴结（lymphnodes）,扁桃体（tonsil）,一 淋巴结,1 结构和细胞组成,实质,皮质,髓质：髓窦和髓索： B细胞、浆细胞、网状细胞和巨噬细胞,浅皮质：,深皮质：T细胞、巨噬细胞、并指状细胞 （胸腺依赖区）,淋巴滤泡

8、：B细胞、树突状细胞、CD4T细胞 生发中心,（胸腺非依赖区）,被膜,（副皮质区）,淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。,2 淋巴结的主要功能,1 过滤淋巴液： 杀伤病原微生物，清除异物，从而 起到净化淋巴液， 防止病原体扩散 2 体液和细胞免疫应答的场所 3 淋巴细胞再循环的主要场所：淋巴结的淋巴细胞 输出淋巴管 胸导管 血液 毛细 血管后高内皮小静脉（High endothelial venule, HEV） 淋巴结,外周组织,Lymph nodes are encap

9、sulated structures that are strategically placed throughout the body to receive and filter antigens and cells from peripheral interstitial fluid and lymph. All lymph nodes eventually drain into the thoracic duct and back to the peripheral blood.,二 脾脏,1 结构和细胞组成 被膜 脾实质： 白髓 动脉周围淋巴鞘 淋巴小结 生发中心 B细胞（胸腺非依赖区

10、） 红髓 脾索 脾窦 巨噬细胞和血细胞 边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T细胞、B细胞、巨噬细胞,T细胞（胸腺依赖区）,B细胞、巨噬细胞和树突状细胞,中央动脉,生发中心,动脉周围 淋巴鞘,淋巴小结 （生发中心）,边缘区,被膜,脾索,边缘区,静脉窦,动脉周围 淋巴鞘,脾 脏 的 结 构,白髓,红髓,2 脾脏的功能,1 胚胎期具有造血功能 2 血液的滤过器：清除体内衰老细胞和病原微生物 3 产生免疫应答的场所 4 储存血液的器官: 脾窦充满大量血液，可根据机体 需要调节血量,三 粘膜相关的淋巴组织,1 组成：扁桃体、肠系膜淋巴结、肠集合淋巴结、阑尾、胃肠相关淋巴组织、呼吸道相关淋巴组织 2 功

11、能：局部免疫功能 主要抗体是分泌型sIgA和IgE,CHAPTER 2,Cells of the Immune System （免疫细胞） 所有参与免疫应答或与免疫应答有 关的 细胞及其前体细胞,第一节 造血干细胞 hematopoietic stem cells,第二节 淋巴细胞 (lymphocytes),未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。,一 T淋巴细胞 (一） T细胞的分化发育,Pro-T ( TCR- CD2-CD3-CD4-CD8- ),Pre-T,( TCR+CD2+CD3+CD4-CD8- )

12、,TCR+CD2+CD3+CD4+CD8+,DN,DP,阳性选择和阴性选择,TCR+CD2+CD3+CD4+CD8-,TCR+CD2+CD3+CD4-CD8+,(SP),(SP),阳性选择： 表达TCR-的CD4CD8双阳性细胞与胸腺皮质的上皮细胞直接接触，能够识别MHC类或I类分子的双阳性细胞被选择而继续发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞，反之，则发生细胞凋亡 （90）。 阳性选择，使T细胞获得了MHC的限制性,CD4MHC,CD8MHC-I,阴性选择：,经过阳性选择的单阳性细胞与皮、髓质交界的巨噬细胞或树突状细胞表面的自身抗原肽MHC复合物高亲和力结合，则导致克隆消除，或克隆无能（clo

13、nal anergy). 反之则顺利地穿过胸腺髓质并发育为CD4+或CD8+单阳性的成熟T细胞。 阴性选择，使T细胞获得了对自身抗原耐受、对非己抗原识别的能力,经过阳性和阴性选择后，CD4+或CD8单阳性细胞离开胸腺进入外 周免疫器官而成为具有免疫活性的外周T细胞，发挥免疫效应。,（二） T细胞表面标志,1 T细胞表面抗原 （1） HLA抗原 （2）白细胞分化抗原 （CD抗原） 2 T细胞表面受体,1 T细胞表面抗原,HLA抗原: 静止T细胞：MHC-I 活化T：MHC-IMHC 白细胞分化抗原 （cluster differentiation, CD，分化群) CD抗原（分化抗原）：由单克隆

14、抗体所鉴定的白细胞表面的抗原分子 CD1-CD247,T细胞表面主要CD抗原,参与T细胞识别、粘附和活化 （1）CD2分子（E受体）： LFA-2 存在外周T细胞和胸腺细胞表面粘附分子 能结合SRBC，配体为CD58（LFA-3) 介导T细胞和抗原提呈细胞的相互作用 协同刺激分子受体，诱导T细胞活化,（2）CD3分子： 分布于外周成熟T细胞和胸腺细胞 CD3分子由、五种链组成 与TCR形成TCR-CD3复合受体分子， 传递抗原信号,（3）CD4和CD8: 是T细胞抗原识别受体识别抗原时的辅助受体 CD4MHCII类 CD8MHCI类 加强T细胞与抗原提呈细胞的亲和力， 利于信号传递,CD11:

15、 粘附分子，LFA-1， 其配体是抗原提呈细胞表面的ICAM-1，二者的结合 可产生协同刺激信号诱导T细胞活化。（协同刺激分子受体） CD28：协同刺激分子受体，其配体是抗原提呈细胞表面的B7分子（CD80)，二者的结合可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化,2 T细胞表面的受体,（1）TCR： 是T细胞识别外来抗原并结合的特异受体 分为两类：TCR（占95）和TCR（5） TCR与CD3 结合组成TCR-CD3复合物，与抗原提呈细胞表面的抗原肽MHC复合物相结合，启动T细胞活化。 TCR具有两个功能区：V区和C区 ：TCR不能识别游离的抗原，只能识别抗原肽MHC复合物,参与抗原识别,C端,N端,

16、TCR结构模式图,ab-TCR,抗原肽,MHC,T 细胞,抗原递呈细胞（APC）,V区,C区,（2）绵羊红细胞受体： E受体（CD2分子), T细胞在体外能与绵羊红 细胞结合形成玫瑰花样花环（E花环） 因此可用E花环实验检测外周血T细胞 （3）有丝分裂原受体：主要有PHA-R和ConAR。体外刺激淋巴细胞增殖，用于检测T细胞的功能。 （4）白细胞介素受体：介导介导细胞间相互作用的细胞因子。如IL-1R、 IL-2R、 IL-4R 、IL6-R,E花环,抗原肽,TCR Co-receptor - CD4 和 CD8,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,C

17、D8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,T 细 胞 表 面 受 体,组织胺,CD4+ T 细胞： 识别抗原受MHC-类分子的限制 CD8 T细胞： 识别抗原受MHC-I类分子的限制,3 T 细胞亚群,（1） CD4+T细胞：,Th1 Th2,细胞因子产生 IL-2 + TNF- + IFN- + IL-4 _ IL-5 _ IL-10 _ 辅助抗体产生 细胞毒作用 速发型超敏反应 迟发型超敏反应 ,Th1,Th2,细胞免疫,体液免疫,（2） CD8+T细胞,细胞毒T细胞（Tc或CTL)：细胞免疫的效应细胞，致敏后特异杀伤携带致

18、敏抗原的靶细胞（肿瘤细胞和病毒感染的细胞） 抑制T细胞（Ts): 释放抑制性细胞因子，抑制细胞免疫和体液免疫,二 B淋巴细胞,（二） B细胞的发育,Pro-B CD19+,Pre-B MHC-+CD19+ CD20+ （胞浆有IgM重链）,Immature B 单体IgM MHC-+CD19+ CD20+CD21+,Mature B smIgM+smIgD+ CD19+ CD20+ CD21+,浆细胞,（无Ig ),骨髓,外周,Mature B cells,Immature B cells,Pre-B cells,Pro-B cells,B始祖细胞在骨髓中经历前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞

19、等 几个阶段。在此过程中膜表面 BCR分子发生一系列的变化，成 为不同细胞发育阶段的标志。,B细胞的发育过程,2 B细胞表面抗原,HLA抗原：MHC I和MHC- CD19、CD20抗原（B细胞特有标志）：调节B细胞发育、活化、分化 CD21分子：C3d/EB病毒的受体 CD79与CD79：与BCR结合形成BCR-IgIg复合物，传递信号 CD40分子：为协同刺激分子受体，配体为T细胞表面CD40L，两者的结合，促进B细胞活化 CD80分子（B7）：协同刺激分子，配体为T细胞表面的CD28分子，结合后可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化。,3 B细胞表面受体,B细胞抗原受体（BCR): 膜表面I

20、g （SmIg)， 与Ig Ig结合为复合体（BCR-IgIg)，有利于信号传递，活化B细胞。BCR还能与抗Ig抗体特异结合，可用荧光素标记的抗Ig抗体染B细胞来计数B细胞的数目。 BCR能够直接识别游离的抗原，无MHC的限制性,BCR-Ig Ig 复合体,胞膜,胞浆,H,L,H,L,V,V,V,V,C,C,SmIgM (BCR),（CD21),IgG Fc受体（FcR)： 能与IgG Fc段结合, 利于B细胞对抗原的捕获和结合，进而促进了B细胞活化、增殖与分化 补体受体（CR) ：CRI（CD35)和CR(CD21),分别与补体裂解片段C3b和C3d结合， CR也是EBV的受体。 有丝分裂原

21、受体：LPS-R、SPA-R、PWM-R，可诱导多克隆B细胞活化，发生有丝分裂。 白细胞介素受体（IL-R)：IL-1、2、4、5、6R，与相应的配体结合，促进白细胞的活化、增殖和分化,三 第三群淋巴细胞,31自然杀伤细胞 （Natural Killer cell, NK) 表面标志抗原为CD16和CD56 表面受体 有IgG Fc受体和NKCR,杀靶细胞特点： （1）杀伤靶细胞不需抗原预先致敏，不受MHC限制， 通过释放穿孔素杀伤靶细胞 （2）具有ADCC效应（抗体依赖性细胞介导的细胞毒 作用），特异性IgG抗体与靶细胞表面相应抗原 决定簇结合，可通过其Fc段与NK细胞表面IgG Fc受体（

22、FcR）结合，从而触发NK细胞对肿瘤 细胞和病毒感染的靶细胞的杀伤破坏作用。 （3）活化的NK细胞分泌大量细胞因子如IFN-、TNF 、IL-1等，起免疫调节作用,NK细胞识别受体 KAR: 活化受体 KIR：抑制受体,MHC-I+ 细胞,NK,NK,杀伤,不杀伤,MHC-I- 细胞,KIR,（A）,（B）,两 种 NKCR 的 不 同 功 能,MHC-I,KAR,KIR识别对象是靶细胞 表面的MHC-I类分子。 正常表达MHCI类分子 的细胞一般不会被NK细 胞杀伤,NK细胞的主要生物学功能,1 抗感染和抗肿瘤 NK细胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，也称大颗粒淋巴细胞。颗粒的含量与NK细胞的

23、杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素 2 免疫调节： 释放细胞因子IFN-、TNF-,32 LAK细胞 也称淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokin activated killer cell, LAK).,杀靶细胞特点： 广谱抗肿瘤作用 无抗原预先致敏、无MHC限制性和无抗体依赖性 具有IL-2依赖性,三种杀伤细胞作用特点比较,细胞毒作用特点 Tc细胞 NK细胞 LAK细胞,抗

24、原预先致敏 作用特异性 MHC限制性 抗体（IgG）依赖性 / IL2依赖性 ,第三节 抗原呈递细胞,一、单核巨噬细胞 分布在全身组织细胞 1 单核巨噬细胞表面抗原： HLA抗原：MHC I类和MHC类抗原 2 单核巨噬细胞表面受体 （1）IgG Fc受体：参与ADCC和及调理吞噬。有三种类型 FcRI,高亲和力； FcR，中亲和力； FcR，低亲和力 （2) CR1: C3b受体，与吞噬及免疫粘附作用有关。 （3）细胞因子受体,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,肺部巨噬细胞吞噬大

25、肠杆菌,3 单核巨噬细胞的主要免疫学功能 （1）吞噬杀伤功能，参与机体的非特异免疫 防御 巨噬细胞表面有IgG Fc受体ADCC效应 巨噬细胞表面有CR1受体增强吞噬杀 菌能力 清除体内衰老损伤的自身细胞免疫自稳,（2）加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答 重要的抗原提呈细胞。在特异性免疫应答过程中，TD抗原都须经巨噬细胞捕获、加工、处理后，才能以膜表面抗原肽MHC分子复合物形式由巨噬细胞提呈给T细胞。 巨噬细胞 T细胞 抗原肽MHC TCR-CD3 B7 CD28 ICAM-1 CD11 LFA3 CD2,（3）抗肿瘤作用 ADCC效应 （4）免疫调节作用 分泌多种生物活性介质 1）白细胞介

26、素：IL-1,IL-12,TNF,IFN， 2）补体分子：B,D,P,H 3）凝血因子，血管生成因子，成纤维细胞刺 激因子等 4）血小板活化因子,二、 树突状细胞（Dendritic cells),Dendritic cells are bone marrow-derived cells specialized to present antigen to B or T cells in order to initiate a primary immune response. 分布在外周免疫器官的淋巴滤泡。 细胞表面表达MHC类抗原、FcR、C3bR。 是最有效的抗原呈递细胞,上皮组织中的LC（

27、1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。,1 郎格汉斯细胞 (Langerhans cells) 存在皮肤组织细胞表面表达MHC类抗原、FcR、C3bR。,2 并指状树突细胞（interdigitating DC） 存在于淋巴组织的胸腺依赖区,IDC表达高水平的MHCII类分子和共刺激分子B7， 具有激活T细胞的能力。,B cells,FDC,3 滤泡树突细胞（folicular DC, FDC） 存在于淋巴滤泡,淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞,表 主要抗原提呈细胞比较,APC,主要特征,吞噬 MHC

28、分子 FcR C3bR,巨噬细胞 全身组织细胞 树突状细胞 淋巴滤泡 并指状细胞 淋巴组织 胸腺 朗格罕细胞 表皮组织 B 细胞 外周血 淋巴组织,第四节 其他免疫细胞,一、中性粒细胞 (Neutrophil) 机体抗感染免疫的主要细胞。 表面具有IgG Fc受体和C3b受体，具有ADCC效应。,在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈 淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜 下其胞浆颗粒清晰可辨。,中性粒细胞、血小板等,二、嗜酸性粒细胞 (Eosinophil),1、表面IgE Fc受体，具有ADCC效应，抗寄生虫感染的主要细胞。 2、负反馈调节型超敏反应。,在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细 胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜 下其胞浆颗粒呈结晶状。,三、嗜碱性粒细胞 (Basophil),1、具有IgE的Fc受体，参与型超敏