α-硫辛酸循证纵览

1、-硫辛酸循证纵览 Evidence-based Medicine of ALA in the treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy(DPN) 国际糖尿病网版权所有，谢绝任何形式转载，侵犯版权者必予法律追究。神经病变作者未知来源:未知2009-1-29 17:37:00点击数:2567加入收藏内容概要：“事莫明于有效，论莫定于有证”，从小样本单中心试验到循证力度更强的多中心、大样本、随机对照试验，再到荟萃分析，强抗氧化剂-硫辛酸在治疗糖尿病周围神经病变方面经历了几十年的循证探索历程，积累了丰富的临床经验和坚实的循证医学证据。我们从疗效、标准剂量、

2、给药方式、长期疗效等方面对-硫辛酸治疗DPN的几项重要的临床研究进行分析，并力邀内分泌领域权威专家对此进行深入点评，以期为-硫辛酸的临床应用提供参考。抗氧化制剂：DPN治疗新希望糖尿病周围神经病变（DPN）是一种缓慢进展、不可逆的糖尿病并发症，其发病率高，是糖尿病患者截肢的主要原因。目前的降糖、营养神经及对症处理等治疗措施缺乏特异性和有效性，既不能有效避免DPN的发生，也不能逆转其进程。随着对DPN发病机制研究的深入，源于DPN试验性病因概念的几种治疗方法开始应用于临床。一般认为，糖尿病患者长期高血糖造成微血管内皮病变，导致神经缺血，缺氧，使氧化应激增强，自由基生成增多，引起一系列氧化反应，导

3、致神经损伤。而最近的研究认为，线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径激活的原因，也是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。因此，近年来，抗氧化制剂在DPN中的治疗作用逐渐备受重视。-硫辛酸（奥力宝）的循证历程-硫辛酸（奥力宝）（商品名：奥力宝）是一种强抗氧化剂，作为丙酮酸脱氢酶和戊二酸脱氢酶-线粒体酶系复合物的辅助因子起作用，-硫辛酸（奥力宝）(ALA)在生物体内可转化为还原型二氢-硫辛酸（奥力宝），两者都是强抗氧化剂，可以清除自由基，再生其他抗氧化剂，通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管内血流量，增加Na/K-ATP活性等机制，改善DPN的症状。2

4、0世纪80年代，-硫辛酸（奥力宝）在德国开始用于临床，至今作为处方药用于DPN的治疗已近30余年的历史。1986年，Schulz等人首先开始对-硫辛酸（奥力宝）治疗DPN的临床疗效进行观察研究。当时的研究共纳入31名1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）患者，给予静脉注射-硫辛酸（奥力宝）每日200 mg，共15天。结果虽然未发现患者的神经症状有明显好转，但研究者注意到与安慰剂组相比，患者正中神经、腓神经和胫神经远端动作电位潜伏期有明显改善。1995年，Ziegler等人进行了第一项有关抗氧化剂-硫辛酸（奥力宝）治疗DPN的大规模临床试验ALADIN，为-硫辛酸（奥力宝）用于DPN的临床治疗写下了严

5、谨而又细致的第一笔。 ALADIN研究研究介绍ALADIN（Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选328例2型糖尿病（T2DM）合并症状性周围神经病变的患者，随机分为4组，除了接受相同的血糖控制治疗以外还分别接受-硫辛酸（奥力宝）1200 mg/d、600 mg/d、100 mg/d静脉注射及安慰剂治疗，治疗时间为3周。观察患者基线水平即用药之前的神经症状（包括疼痛、灼烧感、麻木和感觉异常），并定期随访用药后（第25天、第812天和第1519天）患者上述症状的变化，记录基线和第9天患者的Hamburg P

6、ain Adjective List（多方位疼痛问卷调查表的一种）、神经病变症状量表（NSS）和神经功能损害量表（NDS）的评分。结果显示：在控制患者血糖变化没有明显差异的情况下，试验结束时，-硫辛酸（奥力宝）1200 mg/d和600 mg/d组患者足部总症状评分（TSS）对比安慰剂组得到显著下降（图1）；患者足部疼痛、麻木、灼烧感和感觉异常等临床症状均有明显好转（图2）。图1. 各随访点四组患者TSS的变化图2. 各组患者临床症状改善情况ALADIN：明确临床有效性和合适剂量ALADIN研究科学的总结了以往-硫辛酸（奥力宝）试验阴性的症结所在，走出了三个-硫辛酸（奥力宝）试验的误区：1）扩

7、大样本量，避免了因样本量不足造成的假阴性结果；2）采用静脉注射的方式给药，是有效的给药方式；3）多方位全面的评估患者临床症状和神经功能的变化，而不是依赖检测神经传导速度（NCV）单方面的结果。ALADIN研究结果明确了-硫辛酸（奥力宝）治疗DPN的有效性。对于-硫辛酸（奥力宝）的有效剂量进行了探索，指出600 mg/d静脉注射-硫辛酸（奥力宝）是一个兼顾有效性和安全性的剂量。这次研究为-硫辛酸（奥力宝）通过抗氧化应激而防治DPN的机制提供了有力的临床证据。 ALADIN III研究研究介绍1999年，继ALADIN研究有效结果之后，针对-硫辛酸（奥力宝）长期应用的疗效和安全性问题进行的多中心、

8、双盲、随机、安慰剂对照试验ALADIN III研究结果在DIABETES CARE杂志上正式发表。该研究共纳入509例T2DM合并周围神经病变的患者，随机分为3组：A-A组，-硫辛酸（奥力宝）600 mg/d静脉注射3周，继以-硫辛酸（奥力宝）600 mg每日3次（tid）口服6个月；A-P组，-硫辛酸（奥力宝）600 mg/d静脉注射3周，继以安慰剂tid，口服6个月；P-P组，安慰剂600 mg/d静脉注射，继以安慰剂tid，口服6个月。评定指标包括患者足部TSS，以及神经功能损害缺损评分（NIS），包括下肢NIS评分：NIS（LL）等。结果显示：-硫辛酸（奥力宝）静脉注射治疗19天后，患

9、者的TSS评分下降了3.7，而安慰剂组患者的TSS评分只下降了3.0。尽管这一结果的P值偏高（P=0.447），但进一步分析两组患者每日的TSS曲线下面积可以发现，治疗组患者的曲线下面积明显低于安慰剂组（85.6 vs. 95.9；P=0.033），换言之，在整个治疗过程中，治疗组患者在TSS评分方面的确比安慰剂组患者获益更多。此外，A-A治疗组和A-P治疗组患者经过19天的治疗后NIS评分和NIS(LL)评分均得到显著下降（表1）。试验还考察了-硫辛酸（奥力宝）口服治疗的长期疗效，结果表明治疗7个月后，患者的NIS评分A-A组下降了5.820.73，A-P组下降了5.760.69，而P-P组

10、仅下降了4.370.83（A-A组VS. P-P组：P=0.09）。经过长期治疗后患者在血糖控制稳定的基础上，主要监测指标逐步改善，且未发生不良事件。ALADIN III：-硫辛酸（奥力宝）长期治疗安全有效这项研究通过长达7个月疗程的试验，初步探明了-硫辛酸（奥力宝）的远期效用以及长期用药的安全性。在ALADIN研究的基础上进一步证实-硫辛酸（奥力宝）治疗DPN安全有效。 SYDNEY研究研究介绍2003年的SYDNEY研究旨在进一步评估-硫辛酸（奥力宝）对于糖尿病多发神经病变患者的TSS评分、阳性神经感觉症状改善的效果，以及治疗的安全性。共有120例患者入组该试验，均患有症状性（2期）糖尿病

11、感觉运动多发神经病（DSPN）。患者被随机分为两组，分别接受安慰剂或-硫辛酸（奥力宝）600 mg/d静脉注射5天/周，共14次治疗。主要终点是每日的TSS评分总和，次级终点为神经病变体征（NIS）、症状（NSC）、神经传导和定量感觉测量（QSTs）以及自主神经测量评分总和。结果显示：在第5天时-硫辛酸（奥力宝）组患者TSS评分与安慰剂组相比已有较明显差异。经过3周的-硫辛酸（奥力宝）治疗，患者TSS评分平均改善5.721.53，而安慰剂组仅为1.81.97，P0.001。NIS和NSC评分中，运动和自主神经相关的改变不明显，然而阳性症状，包括疼痛、刺痛感、深部疼痛、灼烧感、触压敏感和睡后麻木感相对安慰剂组均有显著差异。其他次级终点除自主神经病变外亦得到显著改善（表2）。在安全性方面，120例患者中共有8人发生了11次不良事件，其中4例患者需要处理