度洛西汀药理机制和临床疗效

1、抑郁症诊断和治疗进展及度洛西汀药理机制及临床疗效,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学,抑郁症诊断和治疗的进展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治疗,诊断,广谱作用,选择作用,多重作用强化治疗,情绪症状,抑郁/焦虑症状,抑郁/焦虑/躯体症状,Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11,抑郁症诊断和治疗的进展,抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈,无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险,在获得临床

2、治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估) 伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍 伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍,Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.,残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著,Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.,在获得临床治愈的抑郁症患者中 (采用研究用诊断标准评估),在15个月内复燃的患者 %,有残留症状,(n/N = 13/17),无残留症状,(n/N = 10/40),SSRI类抗抑郁药治疗的效果,Fawcett J, Ba

3、rkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640.,根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈,躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一,抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180,疼痛性躯体症状对SS

4、RIs治疗的反应最差,ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment,ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最小！,Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818,疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见,ARTIST研究显示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究 14项研究的荟萃分

5、析显示疼痛的平均发病率为65% 美国电话调查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛,Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105.,疼痛性躯体症状在精神科患者中很常见,躯体症状,精神科患者的发生比例%,疲倦,精力缺乏,85,40,头痛,64,48,头晕或虚脱,60,14,部分躯体感觉虚弱,57,23,肌肉痛, 疼痛, 风湿,53,27,胃痛,51,20,胸痛,46,14,普通患者 的发生比例%,新转介的神经科门诊患者中抑郁和疼痛的患病率,Williams LS, et al.

6、JNNP. 2003;74:1587-1589.,正常人群，完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间,是疼痛(而不是躯体症状)的程度，预示更长时间才能获得治愈,Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.,改

7、善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关,临床治愈的定义为 HAM-D17 总分 7 VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善,躯体疼痛改善50% （n = 77）,躯体疼痛改善50% （n = 49）,临床治愈的患者% （9周研究）,未满足的需求,临床上需要疗效更强的双重作用药物以期达到 更高的临床治愈率 快速缓解症状 有效治疗抑郁症相关的躯体症状 (尤其疼痛性躯体症状) 同时具有较好的安全性和耐受性,小结,随着抗抑郁诊断和治疗的进展： 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状) 由于SSRI类药物的起效时间、临床治愈率和对躯体症状的疗效不够理想，因

8、此药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学,新型双递质抗抑郁药的临床效益,证据显示，新型双递质抗抑郁药 有更强的临床疗效 更可能帮助患者获得临床治愈 起效更快 对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效,理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用,双重抑制5HT/NE转运体增加临床治愈的可能性,Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300. The MADRS was used to define Remission and Resp

9、onse,5HT/NE参与中枢神经系统的痛觉管理,中枢神经系统处理着疼痛信息并通过下行痛觉通路控制疼痛反应 5-HT和NE是下行抑制通路的主要调控神经递质，是人体内源性止痛系统的一部分,因此，疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见,5HT/NE协同作用更有效治疗糖尿病性神经痛,Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.,度洛西汀，平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究： 度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再摄取 度洛西汀与5HT/NT转运体有高度亲和力 度洛西汀与其它神经递质没有显著亲和力,度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力,抑制放射

10、性配体结合至人单胺再摄取转运体 (Ki, nM),Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据),五羟色胺,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,% 5,-,HT 基线水平,0,100,200,度洛西汀,*,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,% NE基线水平,*,去甲肾上腺素,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,300,*p0.

11、013 in doses compared to baseline.,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛,总的舔爪时间(晚期),Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.,高剂量,1,10,100,0,25,50,75,100,空白对照,*,*,*,*,*,*,*,125,*p0.05 vs. vehicle,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑,药物 (mg/kg),% of vehicle con

12、trol,疼痛行为减少,Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9,度洛西汀的临床前研究数据总结,与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力；在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2 度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力：阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca 通道2 有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3,Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880,Iyen

13、gar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学,度洛西汀的临床研究,日剂量研究 6项随机双盲安慰剂对照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的疗效 最终选择了度洛西汀60mg/d作为目标剂量 疗效研究 2项独立研究证实了度洛西汀60mg/d的临床疗效 安全性研究 上述安慰剂对照研究，研究剂量40-120mg 为期一年的开放性研究，研究剂量80-120mg/d,剂量研究：选择60mg/d作为目标治疗剂量,Data on file, Lilly Research

14、 Laboratories,度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的临床治愈 效应指数,年龄18岁的门诊患者 符合DSM-IV抑郁症诊断标准 (非精神病性) HAMD17总分15 * CGI 4 将HAM-D17入选分数设为15分，是为了尽量避免研究者人为抬高基线分数，以确保研究的精 确性。但请注意所有患者仍然必须满足DSM-IV抑郁症诊断标准，同时CGI高于4分。,疗效研究的主要入组标准,*,疗效研究的排除标准,有轴I的其它精神障碍 研究入选前1年，有焦虑症史 有轴 II障碍，影响研究依从性 在本次抑郁发作期间，经两个疗程正确的抗抑郁治疗但无效

15、者，或难治性抑郁 过去1年中有药物滥用或依赖史，或入选时毒品尿检阳性 入组前6周内开始或停止心理治疗，或在研究过程中开始心理治疗,治疗第2周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁症状,Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,主要疗效指标：HAM-D17总分,治疗第2周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁情绪,Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,度洛西汀对抑郁情绪的影响(HAM-D17第1项),治疗第1周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑,Hirschfeld RMA, et al., Depre

16、ssion and Anxiety 2005;21:170-177.,度洛西汀对精神性焦虑的疗效 (HAM-D17第10项),与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑,治疗第2周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分,Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315,度洛西汀对焦虑的疗效 (HAM-D17第10-13, 15, 17项),焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力 与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的焦虑,*p 0.05 *p 0.0

17、1 *p 0.001Main Effect Pooled data from 2 studies,改善趋势,第9周各种躯体疼痛症状的VSA评分变化,Fava M., et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530.,度洛西汀显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状,VAS记分自基线的改善值,-50,-40,-30,-20,-10,0,全身疼痛,背痛,肩痛,头痛,醒时痛,对日间活动的影响,度洛西汀,60 mg QD,(n=241),安慰剂,(n=248),*,*,*,*,*,度洛西汀一天一次，可提高临床痊愈率,研究终点时，度洛西汀的临床治愈率几乎为安慰剂组的3

18、倍,Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:308-315. Detke MJ, et al. J Psychiatr Res 2002;36:383-390.,3. Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,安全性数据,临床研究中常见的不良反应 恶心 心血管 体重 性功能,临床研究中常见的不良反应(40-120mg/d),以上所列是自发报告的、度洛西汀组发生率5%并且至少2倍于安慰剂组的不良反应。,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp.

19、2005; 20:327-341.,导致研究中断的不良反应 (40-120 mg/d),度洛西汀组的不良反应中断率为9.7%，安慰剂组的不良反应中断率为4.2%,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,恶心通常发生在第一周，平均持续时间为6天 94%的恶心为轻中度 治疗1周后，新发恶心数与安慰剂相似 恶心引起的停药率，奥思平组为0.8%，安慰剂组为0.4%,恶心,Greist J, et al. Clin Ther. 2004;26(9):1446-1455. Hudson JI, et al. Hum

20、 Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,8个研究的汇总数据,总结,度洛西汀是平衡高效的5HT/NE再摄取抑制 能快速、广泛地解除抑郁症的情绪和躯体症状 (尤其是疼痛性躯体症状) 度洛西汀的临床治愈率高 度洛西汀的目标治疗剂量：60mg QD,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学,吸收与分布,吸收 口服后吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收 食物影响： 进食不影响Cmax，但可使达峰时间延迟至10小时，吸收程度略微下降10% 服药时间影响： 晚上服药比早晨，吸收滞后3小时，表观清除率增加1

21、/3 分布 表观分布容积1640升， 奥思平与人体血浆蛋白有高度亲和性(90%)， 肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率,峰效应时间与维持时间,血浆达峰时间：6小时 达到稳态时间：3天 外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时),代谢与排泄,代谢： 通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢 无具有临床意义的活性代谢产物 排泄： 约1%口服剂量以原形经尿液排泄 约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄 约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄,特殊人群药代动力学,性别：男女性别无差异 年龄： 25-75岁，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1% 但无需根据年龄调整

22、剂量 肾功能不全： Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2 肌酐清除率30-80ml /min的患者，对表观清除率无显著影响 肌酐清除率30ml / min的患者，不推荐使用度洛西汀 肝功能不全: 不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍 不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀,目标剂量,起始剂量 = 治疗剂量 60mg QD 如果患者不能耐受起始剂量，可以考虑用较低的起始剂量20-40mg或指导患者在用餐中间服用。最近的研究显示：在用餐时服用60mg度洛西汀，可以显著减少恶心的发生率！ 对于起始剂量较低的患者，应该尽快将剂量调

23、整回目标剂量60mg QD,药物相互作用,度洛西汀与CYP-2D6酶 度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和 Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎。 度洛西汀经由2D6酶代谢， 影响2D6酶活性的药物(如 帕罗西汀、氟西汀、奎尼 丁)也会使度洛西汀血浓度 增加,药物相互作用,度洛西汀与CYP-1A2酶 度洛西汀不影响1A2酶的活性，故对以1A2酶为底物的药物代谢不影响。 度洛西汀经由1A2酶代谢，故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及AUC，合用时需谨慎。,药物相互作用,度洛西汀与CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶 度洛西汀不经过上述CYP酶代谢，故不影响以这些酶为底物的药物代谢。 现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示度洛西汀的高度安全性。,药物相互作用,度洛西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂合用，或： 单胺氧