细胞自噬与代谢

1、1,1,细胞自噬与代谢,2,目 录,自噬的机制与调控,2,3,自噬（autophagy） 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagy related gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。,比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖。Christian de Duve 也因

2、发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖,4,蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。 内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。,1.1 细胞内成分的主要降解途径,5,由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；,1.2 自噬的分类根据细胞物质运到溶酶体内的途径

3、不同,溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；,胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。,6,1.2 自噬的分类根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,7,通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。,1.2 自噬的分类大自噬的非特异性与特异性,8,应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。 防御功能

4、在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。 维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。 延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。 控制细胞死亡及癌症 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。,1.3 细胞自噬的生物学意义,9,1.4 自噬过程,自噬的诱导 自噬体的形成 自噬体的运输、融合 自噬体的裂解,10,1.2 自噬过程,11,研

5、究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成,2.1 自噬的分子机制,12,2.1 自噬的分子机制,mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1 Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。 Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展 Atg5:决定膜伸展方向 LC3-：自噬体标志分子，判断诱导或抑制 Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。 PE:磷脂酰乙醇胺,13,2.2 自噬的调控,依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬 PI3K-AKT-mTOR信号通

6、路 AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路 其它的信号通路 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class PI3K的活性抑制自噬。 beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成Class PI3 复合物调控自噬。 GTP结合的G蛋白亚基Gi3抑制自噬；GDP结合的Gi3蛋白活化自噬。 死亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。 PKA、casein激酶 、MAP激酶、calcium途径也在自噬错

7、综复杂的调控网格中，但其机制还不甚清楚。,14,2.2 自噬的调控,PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶 AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶 TSC 1/2:结节性硬化复合物1/2 Rheb:鸟苷三磷酸酶 HIFs:缺氧活化因子 紫色的线表示对自噬的正调节作用，而黄线则表示负调节作用。 许多通路都集中于AMPK-mTORC1轴上。绿线指mTOR-独立的通路。,15,自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统。 在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。 在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多,3.1

8、自噬的代谢功能,16,3.1 自噬的代谢功能,17,3.1 自噬的代谢功能,自噬在成年哺乳动物饥饿时的作用。 在肝脏和心脏中的自噬产生脂肪酸和氨基酸，异化分解产生能量。在肝脏中，这些能量驱动着糖原异生和生酮作用的发生。 氨基酸是生酮作用和糖原异生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰辅酶A只能用作生酮作用。 当饥饿持续时，脂肪和肌肉的降解在为肝脏提供底物时起着越来越重要的作用，而肝脏则为大脑提供葡萄糖和酮体。,18,19,与正常组织相比，恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管，导致肿瘤细胞通常生活在营养不良、生长因子缺乏、氧气不足的恶劣环境中。 所以，癌症中自噬的作用具有两面性：自噬既能够抑制某些癌变的发生，也能促进某些肿瘤的生长。 自噬缺乏导致自噬底物p62积聚，通过NF-B信号途径诱发肿瘤。 自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制，能促进肿瘤细胞的转移,3.2 自噬与肿瘤,20,3.2 自噬与肿瘤,21,总 结,自噬是细胞代谢的主要贡献者。 当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养，