膜性肾病及其治疗

膜性肾病教学查房,病例摘要,患者女性，64岁，2.因“诊断膜性肾病半年，行第2次环磷酰胺治疗”入院。 3.患者2016年11月无明显诱因下发现双下肢水肿，为凹陷性，无明显晨轻暮重，伴有小便泡泡增多，乏力明显，无明显夜尿增多，无眼睑浮肿，患者至瑞金医院就诊，查ANCA阴性，24小时尿蛋白3820mg，尿微量白蛋白187mg/dl，白蛋白28g/L，肌酐82umol/L，尿隐血+。遂来我院，2016.11.21予以肾脏穿刺，病理（161838）：膜性肾病I期，见15个小球，未见小球硬化，系膜基质轻度增生。我院予以降蛋白尿、抗凝、保护肾脏等治疗后患者好转出院。2017.05.16患者再次因双下肢水肿较前加重于我科住院治疗，予以降压、护肾（厄贝沙坦氢氯噻嗪片 ）；减轻水肿（托拉塞米片）；抗凝（阿司匹林肠溶片、低分子肝素钠注射液 、波立维）；调脂稳定（普伐他汀钠片）；改善循环（前列地尔注射液）；补充肉碱（左卡尼汀）等治疗。于2017.05.19开始予以醋酸泼尼松片50mg qd 口服（用药至今）；于05.22、05.24分别予已环磷酰胺0.6g、0.4g（累积1g）抑制免疫治疗。病情好转后出院。目前患者患者双下肢仍有水肿，泡沫尿减少，无肉眼血尿，此次为行第2次环磷酰胺治疗收治入院。,病例摘要,既往史：否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；2016.12我院住院期间查血脂升高、脂肪肝。2016年12月在我院行肾脏穿刺活检术，否认其他手术外伤史，否认青霉素等药物食物过敏史。5.查体:BP：125/85mmHg。神清、气平，慢性病容，颜面部浮肿，双肺呼吸音粗，两肺未闻及明显干湿性啰音，心率80次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾未及，肠鸣音正常。四肢肌张力正常，四肢肌力级，两侧病理征未引出，双下肢水肿。,病例摘要,入院诊断：1.膜性肾病I期 CKD3期 2.脂肪肝 3.左肾囊肿 4.颈动脉粥样硬化并左侧斑块形成,病例摘要,予完善相关辅助检查，降压、护肾：科素亚 100mg 口服 qd；抗凝：阿司匹林肠溶片 100mg 口服 qd 、波立维 37.5mg 口服 qd；调脂稳定：普伐他汀钠片 20mg 口服 qn；激素治疗：醋酸泼尼松片 50mg 口服 qd；抑酸护胃：泮立苏 40mg 口服 qd；补钙：罗盖全 0.25ug 口服 qn。,病例摘要,1.肾脏情况【24小时尿系列】2017.06.26 24小时尿系列:24h尿无机磷 17.46mmol/24h,24h尿尿酸 2218umol/24h ,24h尿钙 2.97mmol/24h ,24h尿氯 61mmol/24h ,24h尿钾 34.70mmol/24h ,24h尿钠 85mmol/24h ,24h尿蛋白定量 5.94g/24h ;【肾功能】2017.06.24肾功能:尿素 7.39mmol/L,eGFR(肌酐-CysC) 59ml/min ,尿酸 349umol/L ,肌酐 87umol/L ;2017.06.30肾功能:尿酸 329umol/L ,尿素 7.92mmol/L ,eGFR(肌酐-CysC) 65ml/min ,肌酐 81umol/L ;,病例摘要,2.并发症情况【贫血指标】2017.06.24血常规:中性粒细胞百分比 70.0% ,白细胞 11.86*109/L ,红细胞 4.11*1012/L ,血红蛋白 125g/L ,血小板计数 192*109/L ;2017.06.30血常规:红细胞 3.95*1012/L ,快速C反应蛋白 0.88mg/L ,中性粒细胞百分比 68.2% ,白细胞 8.65*109/L ,血红蛋白 124g/L ,血小板计数 182*109/L ; 【钙磷代谢】 2017.06.27 钙 2.01mmol/L ,无机磷 1.17mmol/L ;2017.06.24 甲状旁腺激素:甲状旁腺激素 34.880pg/mL ;【营养状态】2017.06.27 前白蛋白 411mg/L ,白蛋白 24.8g/L ;,病例摘要,【心脏】2017.06.24 心梗三项:肌钙蛋白-T 0.013ng/ml ,肌酸激酶同工酶 1.59ng/ml ,肌红蛋白 35.77ng/ml ;【感染指标】2017.06.26真菌D-葡聚糖检测,内毒素鲎定量测定:内毒素 14.9pg/ml ,真菌D葡聚糖 40.78pg/ml ;2017.06.26粪便(常规+隐血+转铁蛋白):真菌 未见,便红细胞 0/HP ,粪便转铁蛋白 阴性 ,隐血试验 阴性 ,白细胞 0/HP;3.其他【DIC】 2017.06.24DIC筛查(7项):凝血酶原时间对照 11.8秒 ,凝血酶时间对照 16.0秒 ,国际标准化比值 0.86 ,凝血酶时间 18.3秒 ,凝血酶原时间 10.4秒 ,部分凝血酶原时间 21.0秒 ,纤维蛋白原 2.54g/L ,纤维蛋白(原)降解产物 3.0mg/L ,D-二聚体测定 0.82mg/L FEU ,部分凝血酶原时间对照 27.0秒 ;,病例摘要,【心电图】2017.06.24 电脑多导联心电图(2017062400069) 正常范围心电图。【胸片】2017.06.24 胸部正位(01739754) 两肺纹理增多，请结合临床。【颈椎MRI】2017.06.26 颈椎MRI(01740497) 1.颈椎退行性改变。 2.颈3-4、颈4-5、颈5-6及颈6-7椎间盘变性、后突。【头颅MRI及MRA】2017.06.30 头颅+脑弥散功能成像(DWI)(01745530) 1.双侧额顶颞叶皮层下、基底节区及半卵圆中心多发腔隙性梗塞灶，较陈旧。2.老年脑。 3.双侧上颌窦少许炎症。2017.06.29 头颅血管成像(MRA)(01744410) 右侧大脑前动脉A1段缺如。,概念,肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成为病理特征的肾小球疾病。临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引起成人原发性肾病综合征最常见的组织病理学类型之一，也是导致成人终末期肾衰竭的主要肾小球疾病之一。,病理一,光镜检查 原发性膜性肾病在光镜下以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成，引起肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，但不伴有细胞增生为病理特征的肾小球疾病。免疫荧光 原发性膜性肾病免疫荧光检查各期基本相似，即IgG、C3沿肾小球毛细血管壁细颗粒状沉积，有的患者C3荧光强度较弱，部分患者无C3沉积（小于5%）。电镜 1期 电子致密物沉积于上皮细胞下与基底膜之间2期 钉突形成,病理二,3期 基底膜明显增厚，电子致密物沉积于增厚的基底膜内4期 不规则增厚的基底膜内沉积的电子致密物明显减少或消失，呈虫蚀状缺损5期 恢复期原发性MN在肾小球系膜区很少出现电子致密物的沉积，系膜区电子致密物的沉积往往提示MN继发于系统性红斑狼疮或乙肝相关肾炎等继发性因素,临床表现一,70%-80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征，而儿童表现为肾病综合征的原发性MN较少见，仅占2%。20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿。30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见，小于5%。13%-55%的患者在首次诊断时可伴高血压。10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。临床上原发性MN患者往往症状比较隐匿，病情常迁延，进展缓慢。,临床表现二,突然发作的MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，还有排除MN叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎。患者突然蛋白尿增加，突然肉眼血尿或肾功能急剧恶化，应警惕肾静脉血栓形成。80%以上患者尿蛋白超过3g，有时甚至超过20g/24h非选择性蛋白尿低白蛋白血症，IgG也常低，补体下降要考虑SLE相关性MN,诊断与鉴别诊断,临床表现为肾病综合征、大量蛋白尿或持续性非肾病综合征范围蛋白尿的成人患者，都要考虑膜性肾病的可能，最终确诊依靠肾活检病理诊断，应考虑患者临床表现、光镜、免疫荧光和电镜的检查结果。在儿童患者，应注意排除HBV相关性MN女性患者应注意排除SLE相关性MN老年患者应警惕恶心肿瘤相关性MN,乙肝病毒相关性肾炎,肝炎症状多较轻微，甚至无症状，可表现为乏力、食欲减退、腹胀、肝区胀痛等。除HBsAg阳性外，HBcAg、HBcAg阳性率在90%左右。肾炎的临床表现与原发性肾小球肾炎相似，轻者仅有轻度的蛋白尿，也可呈大量的蛋白尿，部分病人有水肿、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。MGN很少有高血压或肾功能不全，MPGN大约有40%出现高血压、20%肾功能不全。血清HBV抗原阳性除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病肾组织切片中找到HBV抗原,狼疮性肾炎,肾外表现 蝶形皮疹，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡（无痛），关节炎，浆膜炎，神经系统病变（癫痫，精神症状），血液学异常（溶血性贫血伴网织红细胞增多，白细胞，淋巴细胞，血小板减少），免疫学异常（LE细胞阳性，或抗ds-DNA抗体滴定度升高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清试验假阳性，至少持续6个月，并由苍白螺旋体制动试验或荧光螺旋体抗体吸附试验证实不是梅毒），抗核抗体阳性肾损害（持续性蛋白尿或3+以上，细胞管型，红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型）,肿瘤与肾损害,肿瘤对肾脏的损害包括肾脏本身的肿瘤、肾外肿瘤转移和浸润，肿瘤相关肾病、肿瘤的代谢产物等所致的肾脏病变。恶心肿瘤可导致肾前性、肾性、肾后性的肾脏受损及功能不全，甚至可表现为急性肾衰竭。膜性肾病，常导致肾病综合征，成人5%-10%的膜性肾病与肿瘤相关，以肺癌和结肠癌最常见。肿瘤相关的膜性肾病男性多见，年龄50岁以上，表现为典型的肾病综合征，40%-50%的病人其肾病综合征的表现早于肿瘤的诊断。40%肿瘤和肾病综合征同时出现。对于所有膜性肾病的病人应该寻找肿瘤的可能，尤其对于50以上的男性病人，包括个人史，体检和标准生化检查，还应接受常规肿瘤删选，胸片、结肠镜、胃镜、CT等。,治疗,原发性膜性肾病平均约30%的患者可以自发缓解，而约1/3左右的患者可进展至ESRD，并且MN病情一般进展缓慢。非免疫性治疗 对于MN患者至关重要，无论何时，对于高血压的治疗、非特异性的降蛋白尿方法和防止肾病阶段的其他并发症是整体治疗策略中不可忽视的部分。包括控制血压，减少蛋白尿、降脂及抗凝治疗。高血压、蛋白尿和高血脂症均是肾脏疾病进展的独立危险因素，对于MN患者，如无禁忌症，应首选ACEI和（或）ARB控制血压。一般要求血压控制在130/80mmHg作用，以有利于减少蛋白尿，对于老年人血压应适当放宽，以防脑梗死。调脂药物应首选他丁类以及抗凝治疗等。,免疫抑制剂治疗 原发性膜性肾病患者是否需要使用皮质激素等免疫抑制剂治疗，多年来一直存在争议。近年来，免疫抑制剂的使用指征有松动趋势，特别是对于尿蛋白量较多、有进展趋势者，多主张应用。肾功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原发性MN：对于肾功能正常、尿蛋白小于3.5g/d的原发性MN患者，不推荐使用免疫抑制剂治疗，这类患者控制血压和应用ACEI、ARB一般都可取得良好效果。为防止病情进展，应密切检测肾功能、蛋白尿和血压，根据病情调整方案。,肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白大于3.5g/d的原发性MN：激素联合细胞毒药物可增加蛋白尿的缓解和肾存活率。标准剂量的激素治疗，加用环磷酰胺，也可考虑加用CsA,对于激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药物的原发性MN患者，他克莫司可能会有效,伴有肾功能损害的原发性MN患者：标准剂量及疗程的激素联合CTX，如果患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持并联合CTX积极治疗。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A治疗，但当GFR小于40ml/l禁用环孢素。在积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保护患者的肾功能、延缓病情进展时，应全面评价患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗风险-效益关系。,激素的应用原则“首始量足，减量要慢，维持要长”泼尼松1mg/（kg.d)足量治疗8周后，每1-2周减原剂量的5%-10%或5-10mg，以最小有效剂量10-15mg维持至少6-12个月甚至更长时间，总疗程1至1年半，甚至2年。为了方便，可每周减少泼尼松5mg，减量至0.5mg/(kg.d)时停止减量，用此剂量2-3个月，以后再缓慢减量，通常是每2周减少5mg或更慢，减量至泼尼松0.25mg(kg.d)维持1-2年。,CTX使用方法2-3mg/（kg.d),分2次口服或静脉注射，200mg溶于20ml生理盐水中，隔日静脉注射。或每次600一1200mg，每7一10日一次。小儿常用量口服每日按体重26mg/kg，静脉注射每次26mg/kg，每日或隔日一次。或每次10一15mg/kg，每周一次，以氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射总剂量超过30g时患恶性肿瘤的发生率比对照组高10%，而总剂量10g以内则几乎是安全的。对于性腺的损害，与CTX的疗程长短有关，有人认为剂量应少于3mg/kg.d，疗程少于90天，累及总量小于150mg/kg,环孢素A的临床应用对激素依赖微小病变病型患者，儿童6mg/kg.d,成人5mg/kg.d，口服6-12个月对于反复复发，激素依赖或抵抗的局灶阶段肾小球硬化患者，5mg/kg.d口服对于膜性肾病患者，4-6mg/kg.d,口服6-12个月，并依据CsA血浆浓度（100-200ng/ml）调整剂量，开始治疗时并用激素泼尼松1-2mg/kg.d，口服2个月，治疗有效后迅速逐步减量，撤除激素。膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、新月体肾炎和LN，成人5mg/kg.d,儿童6mg/kg.d，疗程3-6个月，也可延长疗程。血浓度高于300ng/ml时，可导致不可逆性肾损害肿瘤、肾功能不全、免疫缺陷、病毒或真菌感染、未经控制的高血压、白细胞及血小板明显下降及严重的肝功能损害的禁用,MMF的临床应用