药物化学—绪论

,药物化学,药物化学Medicinal Chemistry,吴 瑶Tel :-mail: ,药物化学课程,Chapter One,Medicinal Chemistry,第一章绪论,Erwinia,Erwinia,概论,一、药物化学的研究内容和任务,二、药物化学的起源和发展,三、药物的命名,什么是药物？,四大功能：预防、治疗、诊断疾病、调节机体,一、药物化学的研究内容和任务,三大来源：植物、动物、合成,植物,植物,动物,原料药合成车间,药品的法律定义,指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等药品管理法 57 条,来源分类,天然药物 中药,化学药物 合成药、抗生素,生物药物 干扰素等,什么是化学药物？,具有上述四大功能的化合物,无机，有机，天然提取的有效成分,什么是药物化学？,首先，是一门研究化学药物的学科,药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,药物化学与药理、药剂、药分并称药学四大基础其中药物化学为先导学科。应用性学科、综合性和边缘性学科、朝阳学科,医学,药物化学的研究内容,药物化学的主要研究内容是：1、基于生命科学揭示的潜在的药物靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物；2、研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；3、研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；4、研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间的关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间的关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间的关系（构毒关系）等；5、寻找和发现新药。而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。,药物化学的任务,并不是一成不变,英文名称,Pharmaceutical Chemistry,现有的化学药物,化学结构 理化性质 合成方法 体内代谢 作用机理 构效关系,Medicinal Chemistry,新药研究,1959年前,1959年后,开发新药的途径和方法设计新药的原理和方法开发高效、低毒、选择性强的新药,药物化学的任务,1)寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径。发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。 “新药设计”,先导化合物,简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemisia annula,蒿甲醚（治疗疟疾）Artemether,生物利用度较低复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptothecin,喜树Camptotheca acuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,天然生物活性物质作为先导物,紫杉醇,紫杉醇Taxol,红豆杉Taxus,紫杉特尔Taxotere,天然生物活性物质作为先导物,局麻药,可卡因Cocaine,南美洲古柯Erythroxylum coca Lam,普鲁卡因Procaine,天然生物活性物质作为先导物,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等Penicillium citrinum,氟伐他汀Fluvastatin,2)实现药物的产业化。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学”,3) 研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、 变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学”,创新药生产化学药物临床用药研究,药物化学的任务,创制新药,设计、发现和发明新药世界用于临床的原料药品种约有4500余种，然而，一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗；肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力研制高效、毒副作用小的新药。,二.药物化学的起源与发展,发现阶段,发展阶段,设计阶段,Discovery(-1930),Development(1932-1960),Design(1960-),以天然产物为主的发现阶段Discovery(-1930),1,公元12世纪，神农尝百草,神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。 神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。,李时珍,本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍15181593年以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1892种，其中载有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。.,19世纪，化学提取药物（植物药）,1802,古柯叶,可卡因,1805,鸦片花（罂粟）,吗啡,以天然产物为主的发现阶段,1805,金鸡纳树,奎宁,1899,阿司匹林（Aspirin）的上市标志人们开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想药物的阶段。,其他一些从植物中提取的药物,青蒿-青蒿素,秋水仙-秋水仙碱,麻黄-麻黄素,发现阶段合成药物的开始,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,PaulEhrlich,Paul Ehrlich （德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。 通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。,进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。,发展阶段大致是在20 世纪30年代到60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。在20世纪20一60年代，几乎开发出了目前在使用的最重要药物。,以合成药物为主的发展阶段Development(1932-1960),2,非甾体抗炎药、甾体口服避孕药,40-50s,抗肿瘤药、抗病毒药、抗疟药、利尿药、抗菌防腐剂,50-60s,筛选盲目性大60年代中期，沙利度安“反应停”事件导致研发费用增加。不对称碳原子，D-对映体有致畸作用，L-对映体安全。致畸，致癌，致突变,60年代,20世纪50年代以后，随着生物学科、医学的发展，人们对体内的代谢过程、身体调节系统、疾病的病理过程有了更多的认识和了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基础上发展起来了酶抑制剂、受体调控剂和离子通道调控剂类药物。,设计阶段Design(1960-),3,QSAR,2D-QSAR,3D-QSAR,药物化学发展的方向,20世纪80年代，有机合成技术的发展促进了新化合物分子合成速度的加快，在固相合成技术基础上发展起来的组合化学（Combination Chemistry)技术使在同一时间内合成大量不同结构顺序或不同取代基的化合物成为可能。组合化学结合合理药物设计（Rational Drug Design)，进行新药分子的设计和合成，建立分子多样性的化合物库，结合高通量筛选（High Throughput Screening)技术，进行大范围、快速、高效的活性筛选，加快了新药设计和发现的速度。,虚拟筛选,目前新药研究与开发的热点,课本,已知治疗性药物靶标的分类,与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近450个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。,药品说明书,【药品名称】 通用名:硝苯地平控释片 商品名:拜新同 英文名:Nifedipine Controlled Release Tablets 汉语拼音:Xiaobendiping Kongshi Pian 本品主要成份为硝苯地平，其化学名称为:2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,三、 药物的命名,包括：化学名通用名商品名,（了解）,化学名,根据化学结构式进行的命名（以美国化学文摘为依据 ）,母核与编号 脲取代基 1,3：2-氯乙基；1：亚硝基化学名 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,1，以母体名称作为主体名2，连上取代基或官能团的名称3，按规定的顺序注出取代基或官能团的位次 英文名：基团按字母顺序排列; 中文名：按取代基大小排列（小的原子或基团在先,大的在后 ）4,有立体化学的化合物须注明,化学名称是最准确的命名复杂、难记、难理解,商品名,制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。,Sibutramine Hydrochloride 西布曲明,美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭,南京医药集团 可秀,重庆太极集团 曲美,南京长澳制药 澳曲轻,桂林集琦药业 亭立,应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药物的作用、用途，药简易顺口。,例：罗红霉素,对乙酰氨基酚,中国药品通用名称（CADN）是中国药品命名的依据，基本以世界卫生组织推荐的INN为依据，可采用音译、意译或音译和意译相结合，以音译为主。音译：同类药物有相同的词头或词尾(1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2) 应避免可能给患者有关解剖学生理学、病理学、治疗学的暗示,抗溃疡药,Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁,Famotidine 法莫替丁,头孢类抗生素,Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟,Cefaclor 头孢龙罗,2013年度中国医药工业百强榜