肝功不全医学PPT

1,肝功能不全,hepatic insufficiency,3月18日 “全国爱肝日” “人人参与，保肝护肝”,“人体化学工厂”,4,肝功能不全,肝功能不全 （概念、病因和发病机制）,肝性脑病肝肾综合征,5,肝功能不全,概念,6,常见病因与分类,7,肝功能不全,8, 物质代谢, 屏障与免疫, 凝血和抗凝血功能,肝脏正常功能, 胆汁的生成与排泄, 生物转化（解毒与灭活）, 水电解质代谢,9,物质代谢障碍,-肝糖元储备明显减少-肝糖元分解减少（葡萄糖-6-磷酸酶活性降低）-胰岛素灭活减少,10,蛋白质代谢障碍,物质代谢障碍,低蛋白血症,11,表 肝脏合成与分泌的主要蛋白质,12,蛋白质代谢障碍,物质代谢障碍,低蛋白血症,水肿、运输功能障碍,13,脂类代谢障碍,物质代谢障碍,脂类的消化、吸收、运输、分解、合成障碍,14,胆汁分泌和排泄障碍,15,16,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症（黄疸）,肝内胆汁淤滞,17,图 黄疸发生机制,18,凝血功能障碍 出血倾向,凝血因子减少 抗凝物质减少 血小板异常 原发纤溶增强,19,生物转化障碍,药物代谢障碍,白蛋白减少，游离型药物增多,侧支循环建立,20,生物转化障碍,药物代谢障碍,解毒功能障碍,激素灭活功能障碍,胰岛素和胰高血糖素灭活减少,醛固酮和抗利尿激素灭活减少等,雌激素灭活减少,21,表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。,22,免疫功能障碍,肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常 肝窦内皮细胞功能异常 肝脏相关淋巴细胞功能异常,23,肠源性内毒素血症的发生机制,24,水电解质代谢紊乱,肝性腹水,25,水电解质代谢紊乱,门脉高压使流体静压增高 血浆胶体渗透压降低 血管通透性增加 淋巴循环障碍 钠、水潴留,26,水电解质代谢紊乱,电解质代谢紊乱,低K+血症低Na+血症碱中毒,肝功能不全机制小结,病因,肝细胞损害,肝非实质细胞功能异常,肝脏细胞严重损害,肝功能不全,细胞因子网络激活,免疫反应、缺血缺氧、氧化应激,28,物质代谢,屏障与免疫,凝血和抗凝血功能,肝功能不全,胆汁的生成与排泄,生物转化,水电解质代谢,肝功能不全,肝功能不全 （概念、病因和发病机制）,肝性脑病肝肾综合征,30,肝 性 脑 病,hepatic encephalopathy,概念、分类与分期发病机制影响因素防治的病理生理基础,肝 性 脑 病,-继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征,肝性脑病,临床表现 -神经症状-精神症状,神经症状腱反射亢进肌张力增高扑翼样震颤,精神症状性格行为改变精 神 错 乱昏 睡 昏 迷,昏睡（可唤醒），反射机能亢进,昏迷（对各种刺激无反应）,34,心理智能检测-数字连接试验,35,分期 临床症状,（前驱期）,（昏迷前期）, （昏睡期）,（昏迷期）,感情淡漠，反应迟钝，睡眠节律倒置,行为异常，嗜睡，定向障碍，扑击样震颤,昏睡（可唤醒），反射机能亢进,昏迷（仅对疼痛刺激有反应）,分期,肝昏迷=肝性脑病？,分类,按病情经过,分类,按毒性物质来源,发病机制,肝物质代谢障碍肝解毒功能障碍,严重肝病,脑病,脑组织的功能和代谢障碍,发病机制,严重肝病,脑病,慢性肝衰者多食含氨物脑病80%肝性脑病患者血氨增高多数患者降血氨处理可逆转病情给动物注射大量铵盐脑病狗门体分流术后喂肉脑病, 氨中毒学说,依据：,42,氨中毒学说,43,氨的主要来源 肠道产氨, 氨中毒学说,44,NH3,蛋白质,尿 素,正常情况氨的生成,肠道,门静脉,45,氨的主要来源 肠道产氨 肾产氨, 氨中毒学说,46,肾小管上皮细胞泌氨,47,氨的主要来源 肠道产氨 肾产氨 其它组织器官产氨, 氨中毒学说,48, 在肝内合成尿素：主要去路,体内氨的清除, 氨中毒学说,49,NH3,蛋白质,尿 素,正常情况氨的清除,肠道,门静脉,50, 在肝内合成尿素：主要去路, 合成谷氨酸与谷氨酰胺,体内氨的清除,-酮戊二酸,NADH,NAD,NH3,51,体内氨的清除, 以铵盐形式随尿排出, 在肝内合成尿素：主要去路, 合成谷氨酸与谷氨酰胺,正常: 氨生成氨清除, 血氨增高的原因,肝衰:, 氨中毒学说,氨产生过多的原因,-肠道产氨,-肌肉产氨,-肾脏产氨,见于：消化吸收功能 肾功能障碍上消化道出血,见于：腺苷酸分解,见于：呼吸性碱中毒肾小管泌氢,氨清除减少的原因,是血氨水平升高的基本原因。,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,-侧支循环形成,氨绕过肝脏 进入体循环,57,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,总结,思考：如何复制肝性脑病的动物模型？如何治疗？,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,NH3 + H+,NH4+,59,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,对神经细胞膜的抑制作用,刺激大脑边缘系统,氨对脑组织的毒性作用, 氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,脑能量来源： G的有氧代谢,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NH3,ATP,NADH,NAD,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,KGDH,丙酮酸脱氢酶,谷氨酰胺,氨对脑组织的毒性作用,干扰脑组织的能量代谢,乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、ATP被消耗,脑功能抑 制,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,乙酰胆碱,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酰胺,NH3,ATP,NADH,NAD,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,乙酰胆碱,胆碱,NH3,NH3,谷氨酸,-氨基丁酸,-氨基丁酸,早期,晚期,KGDH,丙酮酸脱氢酶,脑功能抑 制,氨,兴奋性递质,抑制性递质,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,对神经细胞膜的抑制作用,氨,抑制钠泵与K+竞争,钠钾分布异常,神经传导障碍,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,67,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,对神经细胞膜的抑制作用,刺激大脑边缘系统,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜刺激大脑边缘系统,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,总结,思考：如何复制肝性脑病的动物模型？如何治疗？,氨中毒学说的局限性, 肝性脑病患者有20%血氨正常, 有些患者恢复血氨至正常后， 昏迷等症状未相应好转, 暴发性肝炎者血氨与临床表现 无相关性，降氨治疗无效,假性神经递质学说,false neurotransmitter hypothesis,依据,暴发性肝衰,昏迷,左旋多巴,神志恢复,假性神经递质学说,严重肝病,脑病,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,脑干网状结构与觉醒,化学结构与正常递质相似，可取代正常递质，被肾上素能神经所摄取、贮存、释放，但无或只有很弱的生物学作用的物质,假性神经递质(FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,去甲肾上腺素,多巴胺,羟苯乙醇胺,正常神经递质(NNT),假性神经递质(FNT),75,化学突触,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,78,正常神经递质的形成-儿茶酚胺类物质,多巴脱羧酶,羟化酶,蛋白质,肠道,肝脏,脑内,细菌分解,Aa,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,酪氨酸,脱羧酶,脱羧酶,苯乙胺酪 胺,单胺氧化酶,分解,正常,单胺氧化酶,苯乙胺酪 胺,单胺氧化酶,分解,肝衰,血 NH3,侧枝循环形成,NH3,肝衰,苯乙胺酪 胺,单胺氧化酶,分解,苯乙胺 酪胺,苯 乙 醇 胺羟苯乙醇胺,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,肠道淤血，蛋白腐败分解增强 肝功能衰竭，解毒能力下降 侧支循环形成,蛋白质,肠道,肝脏,脑内,细菌分解,Aa,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,苯乙胺,酪胺,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,网状结构,锥体外系,昏迷,扑翼样震颤,酪氨酸,交感神经末梢,功能性肾衰,脱羧酶,脱羧酶,羟化酶,羟化酶,假性神经递质学说,发病机制,FNT引起脑病的机制,脑内FNT,取代NNT,神经冲动传导障碍,肝病患者死后脑组织中NE含量和 非肝病患者并无明显差异人为使动物脑室内FNT及NE，动物活动状态并无明显变化,假性神经递质学说的局限性,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,依据,正常：支链aa / 芳香族aa3.03.5 （BCAA) (AAA),矫正后CNS功能改善,蛋白质分解产生，代谢主要在肝脏进行。（有毒）,支链氨基酸,食物提供，代谢主要在骨骼肌进行。（无毒）,血浆氨基酸失衡机制,肝 功 能 衰 竭,胰高血糖素 ,胰岛素,血AAA,组织蛋白分解,组织利用BCAA,血BCAA,AAA转化,血氨,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,苯丙aa,酪aa,色aa,载 体,多巴胺,NE,多巴胺,NE,5-羟色胺,脱羧,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,FNT学说的补充和发展,FNT生成NNT合成两者综合作用,血浆氨基酸失衡学说局限性,肝病患者补充支链氨基酸，只能缓解部分患者症状，且不能改善存活率肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中5-HT的终产物含量无明显差异有人提出：BCAA/AAA比值不是肝脑的原因仅是肝损害的结果,96, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA是抑制性神经递质，其作用是抑制突触传导 。,CNS源性:,肠源性：, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,以往观点：血和脑中GABA增加,肝不能清除肠源性GABA血脑屏障通透性 GABA入脑,GABA对脑的抑制作用, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA-A受体复合物与配体结合能力增强氨增强GABA的摄入及释放内源性GABA-A受体变构调节物质浓度增加,GABA-A能神经元抑制性活动增强,目前观点：, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,脑内GABA活动增强,突触后抑制 突触前抑制,中枢神经系统功能抑制,GABA对脑的抑制作用,101,腐败作用产生神经毒质（自学）,发病机制,除了胺类和氨以外，通过腐败作用还可产生一些其它有害物质，例如苯酚、吲哚、甲基吲哚及硫化氢等。大部分排泄，少量重吸收 由肝转化解毒。, 其他神经毒质（自学）,发病机制,硫醇,短链脂肪酸,酚、吲哚、甲基吲哚等,抑制尿素合成抑制线粒体的呼吸过程,抑制脑能量代谢抑制氨的分解代谢,目前研究,发病机制,氨中毒学说与各学说的联系,学说间的联系,肝性脑病并非单一因素所致,促进AAA进入脑内,谷氨酰胺,脑内GABA,氨基酸失衡,胰高血糖素,GABA 转氨酶活性,综合学说,胰岛素,血氨增高,FNT、5-HTNNT,概念、分类与分期发病机制影响因素防治的病理生理基础,肝 性 脑 病,影响因素,氮的负荷增加,血脑屏障通透性增强,脑敏感性增高,上消化道出血摄入蛋白过多氮质血症便秘碱中毒,TNF-IL-6高碳酸血症饮酒精神过度紧张,镇静剂感染缺氧电解质紊乱,107,防治的病理生理基础（自学）,防止诱因降低血氨其他治疗措施肝移植干细胞移植治疗,肝功能不全,肝功能不全 （概念、病因和发病机制）,肝性脑病肝肾综合征,概念病因和类型发病机制,肝肾综合征,概念,肝肾综合征,(hepatorenal syndrome),肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的肾功能衰竭，故又称肝性肾功能衰竭。,肝肾综合征,病因和类型,肝性功能性肾衰竭,肝性器质性肾衰竭,肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌、 妊娠性急性脂肪肝等,急性重症肝炎,肝肾综合征,假性肝肾综合征：,注意,同一病因使肝和肾同时受损而出现肝肾功能均发生障碍,肝肾综合征,发病机制,肾血流量,G F R ,急性功能性肾功能衰竭,肝衰,肾血管收缩,肾血管收缩,？,肝肾综合征,肾交感神经张力增高,儿茶酚胺,发病机制,肝肾综合征,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔防液,低血容量,肾血流量,GFR ,肾血管收缩,交感-肾上腺髓质兴奋,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶缓激肽,PGE2 TXA2,内毒素,内皮素,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,发病机制,肝肾综合征,缩血管物质舒血管物质,应用血管扩张药,应用抑制肾素分泌药,抗内毒素治疗,对症治疗,防治原则,山莨菪碱,卡托普利,乳果糖,纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱高热量、高维生素、低盐、高糖控制蛋白摄入量人工透析治疗,典型病例,患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGP