骨质疏松症内科讲课

骨质疏松症诊断与治疗,1,正常骨 骨质疏松骨,以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。,骨质疏松症目前的定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,2,欧美国家：一生中将发生骨质疏松性骨折的妇女 30%；男子 12%,美国10年前骨质疏松骨折费用约$60亿/年2000年则高达$150-160亿/年。日本约为$106亿/年,3,骨质疏松性骨折发病人数高,骨质疏松性骨折1,心脏病发作2,中风3,乳腺癌4,5,10,15,20,年发病人数（10万）,1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计（女性，29岁） 3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,0,4,5,中国绝经后妇女骨质疏松的发生情况1,% 妇女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊椎,股骨颈,年龄范围,年龄范围,1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm2Woo et al. Osteopor Int (2001);12:289-293,6,流行病学专家指出1990年全球髋部骨折有170万例，预言至2050年将超过600万，其中75%和50%将分别在发展中国家和亚洲国家。,7,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调寿命缩短自尊丧失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,8,骨小梁的减少使骨强度降低,9,骨密度,骨质量,+,几何学和微结构骨转换率矿化程度损伤累积基质 / 胶原质量,aBMD = g/cm2vBMD = g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度，增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,10,常用骨密度测定方法,单光子骨密度测量仪(SPA) 单能X线吸收骨密度测量仪(SXA) 双能X线吸收骨密度测量仪(DEXA) 定量CT(QCT,PQCT),11,DXA法测定骨密度的特点,安全性精确性准确性标准化的人口数据资料与骨折危险性相关诊断的“金标准”,12,骨密度测定临床指征,女性65岁以上和男性70岁以上，无其它骨质疏松危险因素;女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素;有脆性骨折史或(和)脆性骨折家族史的男、女成年人;各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人;X线摄片已有骨质疏松改变者;接受骨质疏松治疗进行疗效监测者;有影响骨矿代谢的疾病和药物史。,13,骨疏松症的分类,继发性骨质疏松（15-20%） 特发性骨质疏松（1-2%）,14,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟、咖啡因等,活动减少/不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏（绝经）雄激素减少降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常饮食缺乏VitD缺乏阳光日晒等,性别、种族、遗传,女性多于男性白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿慢性肾功能减退等,消化系统等功能的减退,15,女性骨质疏松发病原因,16,男性骨质疏松发病原因,17,骨质疏松诊断,根据2011年版的原发性骨质疏松症诊治指南2011，诊断标准如下:1.发生脆性骨折2.基于骨密度的诊断:骨密度(BMD):T-Score-2.5SD者为骨质疏松注：脆性骨折是指在无外伤或轻微外伤的情况下发生的骨折。轻微外伤是指在站立高度或低于此高度下所发生的损伤。,18,DXA测定,骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常;降低12.5个标准差之间为骨量低下(骨量减少);降低程度等于和大于2.5个标准差为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。注：现在常用T-Score(T值)表示。,19,DXA测定,1.骨密度检查后通常给出T 值，其含义为与正常人的巅峰骨密度(即健康青年的骨密度)相比，受测试者骨密度的变化情况，具体表示为T值= (测定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度标准差。 2.骨密度测量后亦给出Z 值，Z 值含义为与正常人同年龄组相比受测试者骨密度的变化情况，具体表示为Z 值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差。,20,DXA测定,根据我国最新的专业学会的规定，T 值用于表示绝经后妇女和大于50 岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50 岁的男性，其骨密度水平建议用Z 值表示，但是就Z值而言未给出具体范围，这可能是因为要密切结合临床具体情况才能确定，不能单单看Z值就下定论。 无论T值还是Z值，只要小于0，就意味着骨骼强度受损，越小则表示骨折的风险越高。依据世界卫生组织推荐的标准，T值-1属于正常范围，-1-2.5属于骨量低下，-2.5为骨质疏松。骨量低下是骨质疏松的前奏，必要时同样需要药物干预。,21,亚洲人骨质疏松自我筛查工具（Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA）,此工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定，从中筛选出11个与骨密度具有显著相关的风险因素，再经多变量回归模型分析，得出能最好体现敏感度和特异度的2项简易筛查指标，即年龄和体重。OSTA指数计算方法是：（体重-年龄）0.2，结果评定如下：风险级别 低1，中-1-4，高50岁男性和妇女 1200mg,每天摄入多少钙合适？,39,钙剂的正确服用,分次服比一次服吸收量多与饭同服或饭后即服，胃酸多利于无机钙吸收，适合于低胃酸者。胃酸多利于无机钙吸收，无机钙的吸收与胃酸有关；有机钙的吸收与胃酸水平无关。咬碎服，体表面积增加，利于吸收睡前服，减少夜间骨钙的丢失,40,美国骨骼与矿物质研究协会关于补钙的潜在心血管风险的声明,大型研究显示补钙不增加心血管疾病风险，但老年人和肾功能损害者补钙可能有较高的心血管疾病风险。,41,补钙与肾结石补钙与肾结石,肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙和磷酸钙，与补钙无直接关系。导致肾结石的主要原因是尿中草酸盐含量过度，进餐同时补充钙剂，能在肠道中结合草酸盐并抑制其吸收，从而降低尿中草酸盐。预防肾结石，不需限制钙摄入。对肾结石患者应谨慎补充钙剂（应监测24小时尿钙），并可帮助预防肾结石复发。,42,维生素D1 (OH)D31,25(OH)2D3,维生素D及其衍生物,43,活性维生素D,促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成骨细胞分化,促进骨骼矿化。刺激成骨细胞合成、分泌 IGF-1、TGF-、BGP、ALP和 I型胶元。直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成。,44,普通维生素D在体内需要经过肝25羟化酶和肾1羟化酶两步羟化。骨质疏松多为老年患者，随着年龄增长，肾1羟化酶水平低下，体内活性维生素D的水平低下，加上维生素D受体减少，故应补充活性维生素D。GFR30ml时，肾脏的1-羟化功能受损。慢性肝功能障碍不影响25羟化，肝脏的25羟化功能不易受影响。,45,美国医药研究所推荐的维生素D量（1997年）,5170岁 400IU（10g）/d 71岁 600IU（15g）/d如缺乏光照，应再增加日200IU,46,使用普通维生素D时，可通过测定血中25（OH）D了解维生素D的营养状态以调节剂量。使用活性维生素D及其类似物时，不能通过测定血中25（OH）D水平评估维生素D的营养状态。IOF建议老年人25（OH）D30ng/ml。,47,有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危险，进而降低骨折风险。维生素D用于治疗骨质疏松症时，应与其它药物联合使用。临床应用时应注意个体差异和安全性，定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。,48,双膦酸盐类,膦酸盐是一种稳定的焦膦酸盐类似物，可促进成骨细胞分泌骨保护素，并抑制破骨细胞聚集，影响破骨细胞的形成和活化，从而抑制骨吸收。目前是国际上防治骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛和变形性骨炎的首选药物。迄今为止，临床应用二膦酸盐类药物已有 3 代产品。第 3 代包括阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠等，其抑制骨吸收作用是第 1 代二膦酸盐的 100010000 倍，且治疗剂量不引起骨矿化障碍，是目前作用最强的骨吸收抑制药。在应用以上药物的过程中，应注意药物的不良反应：主要是食道糜烂、肾损害、颌骨坏死。使用双磷酸盐可过度抑制骨转换，导致骨的微创伤不能修复和骨折愈合不良。唑来膦酸可致颌骨坏死，但极为罕见，治疗过程中还应进行牙齿监测。,49,福善美的作用机制-抑制骨吸收,福善美选择性地结合在骨吸收活跃部位，抑制破骨细胞活性，减少骨量吸收。,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.,使骨量获得持续的净增加.,50,0,2,4,6,8,10,12,6,12,24,36,48,60,72,84,0,Mean Percent Change,Month,8.0%,9.0%,11.2%,7年间腰椎骨密度持续增加,51,52,53,密固达（唑来膦酸）,唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响，在初始24小时内，给药量的4418%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。,54,降钙素的生理作用,重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张,抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）,降钙素维生素D3PTH共同调节血钙,增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,55,抑制破骨细胞活性,减少破骨细胞数量， 抑制骨吸收，降低骨转换 中枢性镇痛作用,降钙素作用原理,56,降钙素：密钙息,1255例绝经后骨质疏松妇女 其中975例有1个椎体骨折 SCT鼻喷200IU/日 元素钙1000mg,VitD 400IU/日 疗程5年新椎体骨折发生的危险性下降36%,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,57,激素替代疗法,雌激素类单独或与孕激素类或替勃龙联合治疗能够增加骨量。研究表明结合雌激素可降低任何骨质疏松性骨折风险。雌激素类发挥抗骨折效应的同时也能够降低结肠癌风险，但是同时也增加乳腺癌、中风、缺血性心脏病和血栓事件风险，风险 - 效益比不佳，特别是长期治疗以及与孕激素类联合使用时。因此，雌激素或雌激素联合孕激素疗法不适于治疗或预防骨质疏松症。更年期妇女，特别是年龄 50-55 岁的更年期妇女，可采用雌激素或雌激素联合孕激素疗法（依赖于患者是否进行子宫切除术），某种程度上作为生理性的补充，同时也为了预防骨质疏松症。,58,S 选择性E 雌激素R 受体M 调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用用于绝经后骨质疏松,SERM的概念,SERM,59,N,OH,O,O,HO,S,组织依赖性作用,拮抗作用(子宫，乳房),激动剂作用 (骨骼、脂类),基本侧链,苯骈噻吩,ER = 雌激素受体,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平,60,雷诺昔酚( Raloxifene),部位 临床 例数 剂量 RR（95%CI） P值 试验 (mg/日) 椎体骨折 Ettinger 6828 60/120 0.60(0.50-0.70) 0.01椎体外骨折 Ettinger 6828 60/120 0.92(0.79-1.07) 0.27,Endocrine Reviews 2002，23(4)：524,61,雷洛昔芬,雷洛昔芬不会产生乳腺和子宫方面的不良反应，但不能改善甚至可能会增加绝经相关血管收缩症状的发生。雷洛昔芬最常见不良反应