多发性硬化的诊断和治疗进展

多发性硬化的诊断和治疗进展,安徽中医学院神经病学研究所 胡纪源,1,免疫学 支系 神经免疫学 重要组成部分 脱髓鞘脑病 原发性(IDE) 继发性(SDE),2,表1. IDE的分类,、正常发育髓鞘引起的脱髓鞘疾病 1. 多发性硬化及其边缘疾病 1) 多发性硬化(含视神经脊髓炎) 2)弥漫性轴周性脑炎(Schilder 脑硬化)及获得性Schilder病(acquired Schilder disease) 3)同心园硬化(Balo病)及层状脱髓鞘脑病 2. 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM) 1) 疫苗接种后脑脊髓炎(post vaccinal encephalomyelitis, PVE)：包括 狂犬病、乙脑、牛痘、风疹、百日咳及白喉等疫苗接种后 2) 感染性疾病后脑脊髓炎(post infections encephalomyelitis,PIE)：包 括出疹性感染性疾病(如麻疹、风疹、天花、水痘、猩红热)和流 感、腮腺炎、百日咳等感染后。、髓鞘发育缺陷性疾病：主要是白质营养不良症(leukodystrophies) 1. 正染性脑白质营养不良(orthochromatic leukodystrophies,OCLD) 1)单纯型脑白质营养不良(pure leukodystrophic form) 2)特殊型脑白质营养不良(Pelizaeus-Merzbacher型) 3)合并型 如伴斑痣性病错枸瘤病的OCLD,伴小头和厚脑回的OCLD (Norman型)等 2. 异染性脑白质营养不良 3. 肾上腺脑白质营养不良,3,多发性硬化的分型,1.缓解复发型：多数(约3/4)的MS病程表现为本型。起病较急，一次性发作后症状和体征完全或部分缓解，临床稳定约数月至数年，但反复复发，其中约1/4在1年内复发，约1/2在3年内复发，复发时出现原有症状或增添新的症状和体征。但部分病人可转为继发性进展型。2.继发性进展型(缓解-复发-进展型)：部分病人(约40)在经过多次反复缓解、复发过程后，病情复发后不再缓解而逐步进展。3.慢性进展型：少数患者(约1020)隐匿起病，病情逐渐加重，整个病程无缓解和稳定。4.良性型：少数患者(约1020)起病急骤，而症状和体征可完全或基本缓解，神经功能长期保持基本正常，无复发。,4,图1. MS分型图解,5,表2. MS各型临床特征,6,多发性硬化的诊断,7,表3. Schumacher 等人的MS诊断标准,8,表4. 日本厚生省制定的诊断标准,9,表5. Poser等MS诊断标准(1983),10,Poser等诊断标准的解释,1. 发作：是指病人一次出现一种或多种神经功能障碍的症状，持续达24小时以上者谓之一次发作。这种发作可能经客观的证实或在过去史中询及。2. 临床证据即临床证实的脑病灶(Clinical evidence of a lesion)：是指通过检查，有经验的医师发现或以往检出并有记录证实的神经功能障碍体征。即使以后不再出现也是可以认可的。3. 临床证实的副症状(Paraclinical evidence of a lesion)：通过热浴试验、诱发电位检查、影像学等各种检查证实中枢神经系统存在病灶，这种病灶可能曾有过症状，但在临床未能证实确切存在有相应的神经功能障碍的体征。4. 脑脊液OCB/IgG脑脊液寡克隆区带阳性或IgG合成率增高。,11,Poser等诊断标准应用的局限性,尽管Poser诊断标准优于其他现有的诊断标准，但是经过十多年的临床应用，发现它仍然存在不少缺陷。例如，Poser等诊断标准中的CDMS，必须具备有2次发作，否则，最多只能诊断为CPMS C2或C3 。而实际上，在MS的4个临床类型中的2个类型：慢性进展型和良性型，如应用poser等诊断标准则都不可能被确定诊断为多发性硬化；另一方面，即使是另2个临床类型缓解复发型和继发性进展型的次初发作患者，也不可能被确诊。由此可见，尽管poser等诊断标准具有“特异性”较高，即不易将其他疾病误诊为MS的优点；但同时也必定存在“敏感性”欠高，即易将部分MS尤其是初次发作的MS患者延误诊断，而失去MS早期诊断和早期治疗的机会，影响病人的预后。,12,MRI扫描在MS早期诊断的重要性,13,MRI上MS病灶的特征,1)好发部位：脑室系统周围尤其是侧脑室周围的深部白质和与大脑白质、大脑皮质边缘地带的白质部位最为常见。2)病灶形态和大小：MS的病灶大小不一，小病灶多数为卵圆形或椭圆形，且其长径方向往往与侧脑室前后方向相垂直；较大病灶多为融合病灶，形态往往不规则。3)病灶以T2加权呈高信号最为显著，这是由于在急性期MS反映了脱髓鞘病灶伴水肿，慢性期MS则反映了胶质细胞增生所致。,14,在中老年患者，多发性硬化病灶与腔隙梗死灶的区别除以上3点可资鉴别外，Bastianello等(1990)不少学者指出应用Gd-DTPA行MRI造影有助于二者的鉴别，一般而言，MS的脱髓灶多有加强效应，尤以新病灶加强效应更明显；大部分无症状性脱髓鞘灶增强效应则为一过性，约在1个月后消失。,15,多发性硬化的治疗进展,16,一、从病型(良性型、缓解复发型、缓解复发-进展型及慢性进展型)及其病期以判断疾病是否存在活动性。,17,1. 临床表现,新的临床症状体征出现或既往的残留症状体征恶化及其恶化程度；,18,2. 脑脊液,(1)脑脊液细胞数增多及其细胞膜抗原的细胞病理学分析，如功能性细胞亚群CD4、CD25的分析(T细胞按其CD抗原及在免疫应答中功能不同，分成若干亚群，其中以CD4+ T细胞及辅助性T细胞(Th)较重要)，如CD4+ 、 CD25+ 细胞数增多，70支持MS的诊断； CD4+ 、 CD25+ (活性化辅助性T细胞)支持MS活动性；(2)血及脑脊液中各种细胞激肽及它们在单核细胞内mRNA的增加，细胞粘附分子(如细胞间粘附分子1CAM-1等)和其他炎症关连分子等的增加。以上各种指标都属于代理指标(surrogate marker)。,19,3. MRI 定期的、同一条件下的图像，与以前 图像的指标比较，常藉此以评价这一阶段的 活动性,1)T2加权的新病灶数和其面积或/及旧病灶面积的增加；2)作为提示血脑屏障障碍极为有用的指标：Gd-DTPA造影时病灶数及病灶面积增加，对判断MS活动性极具临床参考价值。3)T1加权在反映大脑、小脑、脑干、脊髓等中枢神经系的萎缩和其与认知功能障碍及疾病严重程度、长期的神经功能障碍的相关性较高，并且在较早期出现显著萎缩者，提示其此后进展速度较快，是须要长期治疗的指标。,20,二、根据长期观察所见的病程缓解情况，从循证医学证据分级和推荐强度，以选择能有效保持长期缓解的方法,21,表6 根据循证医学证据分级和推荐强度,*对特殊病例可能无效甚至有害RCT被循证医学视为医学证据的“金标准”，为级证据，属A级推荐强度,22,* 适应缓解复发型(此型为最常见类型，急性起病，反复发作，每次发作后大部分缓解，多遗留部分症状体征，缓解期数月至数年)的确切疗法(A级推荐)：IFN1b及IFN1a及Copolymerl* 适应慢性进展型(隐匿性起病，缓慢进展或阶段进展，病残重)的确切有效疗法(A级推荐) ：IFN1b* 活动性、进展性强的病例，在活动、进展期间确切适应的疗法：Mitoxantrone(米托蒽醌，广谱抗肿瘤药)：(1)减少RRMS的复发率(B级推荐)；(2)对CPMS有效(C级推荐)；(3)但毒性太大，不用于临床。* 对初次发作的MS，具有抑制脑萎缩和抑制复发作用的疗法(但尚缺乏长期大样本临床观察资料)：MPPT(定期反复实施或单次治疗)：(1)适用MS急性发作的治疗(A级推荐)；(2)无可靠证据证明小剂量泼尼松预防MS复发(级证据)； (3)无可靠证据证明，短期应用MPPT能使MS长期缓解。* 用于活动性强的缓解复发型(A级推荐)，对慢性进展型可能有效，但缺乏确凿证据：Glatiramer acetate：(1)能减少RRMS复发率(A级推荐)，(2)减少MRI上病灶严重程度。,23,* 双盲试验已证明对活动性、进展性高的病例有希望的疗法：Cladribine(克拉利平，腺酶类衍生物)：(1)能减少RRMS和CPMS的MRI病灶强化(A级推荐)；(2)不能改变病程，不能减少发作频率和病程进展(级证据)。因此该药尽管MRI检查有效，而临床未见疗效。 * 经大样本双盲试验实施过程报告为安全、有效的疗法：IVIG 、Antegren：(1)可能减少RRMS复发率(C级推荐)；(2)对减缓疾病进展无影响（级证据）。* 一般观察有一定临床疗效(C级推荐) ，但应与该药副反应综合考虑其利弊，并不能作为有用的常规疗法：硫唑嘌呤* 文献有报告轻度有效，但尚需进一步大规模试验证实的疗法：CTX(环磷酰胺)：(1)可能对CPMS病程无影响；(2)对年轻的CPMS可能有益(U级)。* 轻度有效，但尚必需进一步大规模试验予以证实：MTX(氨甲蝶呤)：可能有利于影响其病程(C级推荐)。 * 近期(6个月)观察有效，尚未证明远期疗效：血浆置换疗法,24,目前认为有临床疗效的几种治疗方法的实施,25,MPPT,MPPT是指在数天(一般为35天)内，每天给予超大剂量的甲基强的松龙(PSL)静脉滴注，使自身免疫性疾病有可能得到迅速诱导缓解，然后再予以小剂量糖皮质激素口服短期维持治疗，俾获得较好的长期缓解的一种疗法。,26,机 理,糖皮质激素进入体内后，经被动性扩散，通过靶细胞的细胞膜，与细胞内皮质激素受体(GR)相结合，并进入细胞核内。根据近年分子生物学的研究认为，皮质激素疗法的疗效，取决于对炎症所产生的核内复制因子异常蓄积的中和，因此异常蓄积的程度是决定皮质激素用量的关键。倘若核内复制因子蓄积轻微时，只需少量的活性型GR便可以中和；但高度蓄积者，则必须大量的活性型GR。至于决定核内活性型GR的浓度，完全依赖于靶细胞内GR与皮质激素结合的浓度(图2)。,27,28,MPPT注意事项,(1)连续大剂量皮质激素的使用，可引起GRmRNA下调作用，使GR含量减少，造成皮质激素疗效的衰减现象。因此有必要采用间歇疗法。(2)另一方面，对炎症抑制不完全状态下，倘若糖皮质激素迅速减量或停用，往往可能引致“反跳”现象，因此，间歇期有必要给予一定剂量的激素维持治疗。,29,实施方法,1. 常用冲击疗法：成人5002000mg(平均1000mg)，儿童1530mgkg溶于5葡萄糖溶液中静脉滴注，每日1次，连续35天为一疗程。隔数周(一般为4周，而对重症亦可间隔12周，甚至隔34天)重复一疗程。按病情及疗效，共实施35个疗程，但必须注意心脏负荷和精神症状。通常于两个疗程间每日口服强的松2060mg；也有个别人主张两疗程间不必口服维持量强的松。但一般认为，MPPT疗程完毕后，可改服强的松较长期维持，以巩固疗效，防止复发。以MS为例，常口服强的松60mg日，3个月后渐减量。最近，Zivadinov等倡用，PSL1000mg日静滴5天后，每4个月重复1次，长期反复施行，能明显抑制脑萎缩。,30,实施方法,2. 间歇冲击疗法：PSL2000mg溶于生理盐水250ml内，静滴12小时以上，若首次冲击治疗后，临床症状无改善，则每隔5天重复一次，直至临床症状改善为止，再改为口服强的松30mg/日，以维持疗效。 3. 持续冲击疗法：首次用量PSL300mg静滴，以后150mgQ6h，共持续静滴3648小时，总量达12001500mg，然后改为口服强的松100mgQd，共3月。 2、3二种疗法适用于急性MS和重症肌无力型等重危病人等，亟需于短时间内获得较大改善者。,31,实施方法,4. PSL与地塞米松联合递减疗法：PSL100mg静滴每日1次，连用3天；然后用地塞米松20mg每日1次，连用710天；然后再继用强的松100mg每晨顿服，每日1次，每周减量2次，每次减10mg，直到60mg/日；而后每周减2次，每次减5mg，直到40mg/日；此后每周减1次，每次减5mg直到20mg/日；此后每2周减1次，每次减5mg，直到完全停药。 5. 连续与间歇联合疗法：按PSL1000mg静滴，每日1次，连续35天为一疗程，然后每隔35天重复1次，直到第2个月，再重复下一个疗程(35次)，如此，一直可冲击35个疗程。,32,副反应,一般地说，MPPT的副反应较常规皮质激素疗法少且轻，但仍应密切注意心律失常、上消化道出血、精神异常、血糖升高、肾功能损害及低免疫球蛋白血症引起的弱毒菌或霉菌感染等各种副反应。,33,静脉注射人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin for Intravenous, lVlG),34,机 理,1. 干扰抗体与靶细胞的结合，封闭网状内皮细胞上的Fc受体；2. 外源性IgG输入，反馈性使内源性IgG抗体产生减少；3. 增强Th细胞作用，起免疫调节作用；增加T细胞，抑制B细胞和某些细胞因子产生；4. 含有抗个体基因型抗体，抑制、中和自身抗体；5. 中和微生物产生的抗原、毒素；6. 阻断炎症反应，清除循环免疫复合物。,35,用量和用法,文献报告各异。用量一般在0.20.9g/kgd，个别作者用量高达1.22.4g/kgd。主要用法有下列几种。 1)每次静脉滴注量为0.20.6g/kgd，于6h内输毕，每日一次，连续5天为一疗程，间隔23月重复应用。 2)每次静滴剂量0.2g/kg，于6h内注毕，每隔48h再静滴一次，连续3次为一疗程；间隔3周重复一疗程。 3)每次静滴0.10.4g/kg，于3h输毕，每日一次。5次为一疗程，无效者可于2周后重复一疗程。,36,副反应,IVIG副反应较轻微，发生率也极低，约为25，常见有头痛、恶心、疲劳感、足背水肿、寒战和发热，副反应多为一过性，往往在减慢滴速或对症处理后消失。但偶也可见严重副反应，如癫痫发作、偏头痛、视网膜坏死、高粘血症(静滴后IgG可自原来的5.4515.60g/L迅速增至61.60g/L)、急性肾功能衰竭、肺栓塞、脑栓塞、无菌性脑膜炎、急性心肌梗死，甚至心脏骤停等。,37,干扰素(IFN)-1b或-1a,本品属免疫调节剂,38,用 量,IFN1a 600万国际单位(6MIU，22ug)或12MIU(44ug)肌肉注射，每周3次；或IFN1a 30ug肌肉注射，每周1次。Takohiko等(2000)对31例MS接受IFN1b治疗5年以上的患者，长期随访平均12年，MRI脑病灶长期维持减少。因此认为，早期诊断的MS除怀孕和严重副反应外，均应行IFN长期维持治疗。,39,副反应,发生率约510。常见副反应有发热、倦怠等上感样症状，注射局部皮肤硬结、疼痛、坏死；也可见白细胞及中性粒细胞减少，肝功能损害等。一般仅需对症处理，如发热、倦怠等感冒症状，可用消炎镇痛药或强的松1020mg口服，大都能减轻症状，半数以上病例不必停药；但对副反应较重者，应减量或暂停药，并予相应处理。,40,血浆置换疗法,41,血浆置换疗法不同于泻血疗法和血液透析疗法，后者是通过透析膜除去血浆中的小分子物；而血浆置换疗法的目的是去除异常蛋白及与其结合的有害物质，如抗原、抗体、免疫复合物和其他有害物质，然后将剩余的血液成份回输给病人，从而使患者的症状迅速得到减轻或暂时完全缓解。,42,适应证,(1)糖皮质激素治疗未见改善的重危病人；(2)糖皮质激素治疗由于副反应而不能继续者；(3)估计神经组织损坏有达到不能恢复危险可能时。,43,副反应,恶寒、发热、低血压、低蛋白血症、低巨蛋白血症、恶心呕吐、荨麻疹、血小板减少、溶血性贫血、心律失常及肺水肿等。日本统计一组1033例MS 6200次血浆置换疗法中，33例(3.2)发生严重并发症，死亡23例(2.2)，其中8例死于心律失常和肺水肿。,44,疗 效,Weinshonker(1999)对19例皮质激素无改善的急重症MS行血浆置换疗法，获得短期中等度以上迅速缓解者8例(42)，随访6个月便有4例复发。因此，本疗法仅具短暂疗效。双盲试验亦已证明无长期疗效。,45,免疫抑制疗法,免疫抑制疗法分为非特异性免疫抑制疗法和特异性免疫抑制疗法二大类，后者是指经抗淋巴球蛋白和抗胸腺细胞等各种抗淋巴抗体选择性地排除特定的、与抗原产生反应的淋巴细胞的方法；前者包括使用环磷酰胺等羟化剂、硫唑嘌呤等代谢拮抗剂等化学疗法(广义的免疫抑制剂也包括糖皮质激素)等免疫抑制剂，淋巴系器官深部X线照射以及胸腺摘除等方法，对机体免疫系统产生非特异性的抑制作用。,46,适应范围,1)曾采用糖皮质激素等手段无效，或因副反应不能继续施行者。2)疾病引起严重功能障碍，甚至可能危及生命者，而预测病变尚有可逆可能者。3)无感染或妊娠等禁忌证。4)在用药前应充分考虑到患者躯体、精神和伦理道德等诸方面的情况，如硫唑嘌呤可引起闭经和不孕症；氨甲喋呤和环磷酰胺可发生闭经和无精子症等，必须向患者及家属说明并取得他们的同意和合作，方可进行。,47,免疫抑制剂的疗效,1)Copolymer-1(cop-1)为复方氨基酸成分，已在欧美广泛应用，一般与IFN制剂并用，可减少复发。2)氨甲喋呤(MXT)近年Goodkin(1995)采用小剂量(75mg)口服Qd对慢性进展型MS预防复发，轻度有效。3)环磷酰胺(CTX)12mg/kg.d，每日一次总量68g，对慢性进展型可能有效，但缺乏大样本双盲试验证明。4)环孢素A(CyceosporinA)510mg/kg.d口服，疗效略优于MTX。,48,MS的复燃(relapse)与复发(recurrence),38W急性期 常规剂量皮质激素至少用 然后渐 减至维持量 12W WHO 49个月巩固期 维持量皮质激素 APA 45个月 AHCPR 46个月 停药2个月后再服激素9个月(停药期有复发 的机会)缓解期 在6个月内应每23个月复查一次(体征、电 生理、CT/MRI)，在23年内，每6个月复 查一次。,49,50,临床表现,视神经71.4%，脊髓51.5%，脑干45.7%，大脑34.3%，小脑28.3 %。,51,诊断要点,多发性硬化：中枢神经系统多发性损害+两次以上发作+脑脊液中IgG组分区带阳性+诱发电位阳性,52,新的MRI技术,新的MRI技术包括：磁共振波谱分析(MRS, Spectrum)、磁共振传递成像(MTI)、弥散加权成像(DWI)。 这些为早期轴索丧失提供间接证据。也提示：轴索损害既发生在病灶内(炎症的结果)，又发生在貌似正常的白质中(轴索横断后继发性轴索变性和炎变小病灶共同作用结果),53,多发性硬化的临床分型,1996年根据病程特点把MS进一步分为： 1.复发缓解型(Remission Relapsing,RR)MS：急性发病后恢复或有后遗症，两次复发间病期稳定； 2.原发进展型(Primary Progressive,PP)MS：进行性发病且仅有短暂、不明显的症状改善； 3.继发进展型(Secondary Progressive,SP)MS：症状进行性恶化，伴或不伴急性复发； 4.进展复发型(Prograssive Relapsing, PR)MS：发病后病情逐渐进展，并间有复发，两次复发间持续进展。,54,多发性硬化的发病率,发病率因区域不同而有明显差别：北欧的北纬45-65度之间，于北美洲(美国北部、加拿大南部)、澳大利亚南部和新西兰为多发性硬化高发病区，为30-80/10万或100/10万；美国南部和南欧为6-14/10万；亚洲为低发病区，为5/10万；热带，则仅为1/10万；非洲的Bantu则根本没听说过有多发性硬化。,55,多发性硬化诊断依据,临床诊断的主要依据是：有中枢神经系统白质病变的证据，且有其部位及时间上的多发。应除外其他疾病。 多发性硬化病理改变是以血管周围炎性细胞浸润和多灶性脱髓鞘为