临床抗感染现状及策略

1,临床抗感染现状及策略,2,临床抗感染现状,抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁,IIIIIIII,新出现或“再出现”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseases,新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!,5,5,CAP的病原体,我国肺炎链球菌及流感嗜血杆菌仍为常见的致病细菌非典型病原体尤其是肺炎支原体也占较高的比例有一部分为非典型病原体和细菌混合感染,-刘又宁，陈民钧，赵铁梅,等。中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查。中华结核和呼吸杂志，2006，29：3-8.,6,6,医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。诊断依据：1，发热超过38 2，血白细胞增多或减少3，脓性分泌物4，X线检查出现新的或进展的肺部浸润影,7,ATS/IDSA 2001年颁布的CAP指南推荐:大环内酯类药物阿奇霉素或克拉霉素应作为既往健康患者的首选药物,Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(7):1730-1754,8,我国肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率：远高于欧美国家,9,MDR（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,10,我国回顾性调查肺念珠菌病有关结果,1998年1月至2007年12月中国10个城市16个中心诊断的肺念珠菌病共162例，占肺真菌病的34%,11,我国各地区肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌中ESBLs的产生率,地 区 肺克 大肠北京地区 301医院（07年） 24.1% 47.6% 协和医院 50% 31.8%天津医科大学 91.7% 100%广州中山大学 22.7% 48.4%沈阳医科大学 50% 76.9%福建医科大学 50% 83.3%,注：除特殊注明外，均为2003年数据,12,国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化,13,2003-2004年我国不同城市10家教学医院调查结果,王辉, 等.中华检验医学杂志. 2005, 28(12): 1295-1303.,14,我国常见抗感染治疗误区,1、抗感染药不是退热药发热原因感染：细菌、真菌、支原体、病毒等非感染：肿瘤、自身免疫疾病、药物热等典型病例：某患者，青年男性，既往体健。因 CAP在外院治疗，咳嗽、咳痰病状及影像学均好转，但因持续发热而不断升级抗感染药，导致严重肺真菌感染而转诊上级医院,15,5165例ADR病例所涉及药物种类,医药导报.2002,21:100,抗菌药物是高风险药物,16,17,西方发达国家医院抗菌药物的使用率约为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是： 三级医院70%， 二级医院80%， 一级医院90%。肖永红. 中国感染控制杂志. 2009;8(4):225-227.,18,2、给药途径：静脉输液比口服有效？,据国家发改委有关人士透露 ，2009年中国人均输液8瓶，远远高于国际上2.5-3.3的水平 静脉给药的利弊肠道功能正常时，生物利用度高的药物应尽量口服，比如喹诺酮类、利奈唑胺等药物,19,3、盲目过度预防用药无菌手术预防用抗生素方案：应在手术切开前1小时内再开始给药，若手术时间超过预防药物的2个半衰期，术中可补充给药，但在大多数情况下，用药不应超过24小时；选择万古霉素或氟喹诺酮类作为预防用药应慎重。（CID，38：1706，2004）应用广谱抗生素后的预防性抗真菌脏器移植后的极端情况,20,4、逐步升级还是重拳猛击区别轻、重患者：APACH 、CURB-65评分等轻症患者：单纯敏感菌，宿主免疫功能正常重症患者：应尽快给予高效、广谱抗菌药物,21,重症肺炎早期针对性治疗与预后的关系：起始充分治疗显著降低死亡率,归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。Nieves Sopena, Miquel Sabri. Chest 2005;127;213-219,22,5、只注重抗感染药物治疗，而忽视患者一般状态及脏器功能的改善。,23,6、正确判读微生物培养阳性与体外药敏的意义,区别定植与污染不同病原体阳性的临床意义不同体外与体内情况不同,24,如何区别细菌定植与污染,痰培养阳性但临床无下呼吸道感染征象针对痰培养阳性细菌治疗结果（敏感性，剂量，疗程）血培养MRSE阳性CAP患者非发酵菌培养阳性多种细菌生长时怎样判定建立人工气道后，下呼吸道是否“正常”情况下就有细菌定植定量培养：107,105,103,25,痰中不同种类病原微生物培养阳性临床意义不同,肺炎链球菌非典型致病原曲菌、隐球菌原虫嗜麦芽窄食假单胞菌念珠菌上呼吸道常见定植菌,26,除痰外其他部位标本分离到同样致病原,血行播散性肺炎（金葡菌，念珠菌）无菌浆膜腔积液与痰分离到同种致病原尿、便、痰分离到同一种细菌或真菌上消化道定植菌与痰菌一致的意义,27,体外药敏的意义,体外与体内情况不同组织渗透率：大环内酯类、喹诺酮类、利奈唑胺等药物组织渗透率高血脑屏障微环境（PH值、血浆蛋白浓度等）影响病原体形态功能、药物理化性质穿透细胞膜的能力,28,0,阿莫西林( 500mg tid),红霉素(500mg tid.),头孢呋辛(500mg QD),血清 肺组织,血清 肺组织,血清 肺组织,血清 肺组织,2,4,6,8,10,12,14,16,18,克拉霉素(500mg bid.),几种抗菌药物的细胞膜穿透力比较,29,7、抗感染药的疗程与用药间隔时间,通常情况，AECOPD：3-5天，CAP：7-10天，简单尿路感染3-6天（Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD001535）。与致病原特性有关：耐药性：敏感，多耐药，泛耐药，全耐药等组织破坏力：军团菌，MRSA，铜绿假单胞菌，真菌等较强与药物特性有关：PK/PD特性，时间/浓度依赖，PAE,30,8、医疗领域外的抗感染药滥用情况严重,农牧业化装品,31,抗生素在食用动物中使用的目的,治疗预防 由细菌感染引起的疾病。由于食用动物肠道细菌感染常见，故喹诺酮类广泛应用饲料添加剂 促进食用动物的生长，即通过调节其肠道寄生菌，提高饲料的利用率,32,9、继续教育的客观性和科学性,厂商赞助的继续教育为广大医务工作者提供了宝贵的学习机会部分厂家的宣传缺乏公正，容易误导年青医师,33,10.新药开发落后于致病原耐药发展,一种新药要筛选数千种化合物，耗时十年时间，花费数亿美金。上市后可因毒副作用而退市。抗感染药疗程有限，不象高血压、糖尿病等，一旦诊断常需终生投用。,34,分级管理是无奈之举,我国将制定医疗机构抗菌药物管理办法，对抗生素进行分级分类管理，把抗生素分成限制类、非限制类和特殊管理类三大类。,35,遵循自然规律，维护微生态平衡,“改造大自然”，“人定胜天”，“人有多大胆，地有多大产”，微生物适应环境变化的能力：休眠，群体感知，突变，漂移微生物与人类同样是自然界正常存在的生物，人类不可能也没有必要将其赶尽杀绝。相反人类自己只有老老实实地与自然界其他生物（动、植物）和谐相处才能得以生衍繁息。,36,抗感染治疗前景展望- 抗感染策略,37,一.标本采集，检查方法和结果判定,（一）正确采集临床标本尽量由医务人员亲自操作，尽力争取在投用抗菌药之前收集相应部位 临床标本，尽量避免标本被正常菌群污染，并及时送检。采集何种部位的临床标本，需根据患者病史、症状、体征等临床特点作判断。,38,1血培养：宜在病人畏寒、寒颤时，或高热前抽血；选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次；每次抽血量足，成人宜10ml以上；宜床边直接接种； 培养基中加入中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂，或直接选用商售的血培养瓶；必要时抽骨髓培养；血培养1-2天后如发现培养液混浊，可先涂片染 色，凭初步结果帮助临床选用合适抗菌药。,39,2痰培养：清洁漱口后取清晨深部痰；以清洁无菌器皿收痰；痰需经生理盐水冲洗等处理；及时作定量培养与涂片镜检；涂片见炎症细胞为主，方做培 养，而以上皮细胞为主的痰标本应予丢弃，也可取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养；原则上痰标本应在2小时内完成接种培养；重复培养其结果一致， 常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌，不是真正的致病菌。,40,3尿培养：规范取清洁中段尿；导尿者可穿刺导尿管或行趾骨上穿刺取尿；1小时内接种；必须作菌落计算，以判断其临床意义。标本不应混入大便、钡剂或止泻药等。4脑脊液培养：严格无菌操作，取量足，宜床边接种；同时作涂片（沉渣或菌膜）镜检和常规、生化检验，前者在1小时可获初步结果；必要时送血、尿等培养。,41,5浆膜腔液培养：严格无菌操作，取量足，宜床边接种；同时作常规、生化检验，必要时予抗酸杆菌检查、腺苷酸脱氨酶（ADA）测定等。6脓液培养：一般避免以棉拭子取标本，宜以注射器直接穿刺脓肿吸取脓液；盆腔、腹腔脓肿、口腔有关脓肿需同时作菌落厌氧培养；烧伤创面需作定量培养。7内置导管培养：皮肤严格消毒；无菌操作剪取导管头送培养，包括一般细菌及真菌培养。,42,（二）病原体检测方法,1培养细菌培养是病原菌检测最主要、最常用的方法，虽然此方法需要时间较长，但对于大多数形态、染色无特征的细菌通过培养，必要时结合细菌生化反应来分离、鉴定更可靠。同时，有助于进一步进行药物敏感试验,43,2直接涂片病人标本直接涂片作染色镜检是快速而简便的方法之一。但要求可能存在的病原菌需有特定形态特征、特殊染色及一定数量。如：痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染；脑膜炎患者脑脊液或瘀斑刺破液涂片见革兰阴性肾形双球 菌，即可能为脑膜炎球菌感染；脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形、有荚膜、双层壁的病原体，即可能为新型隐球菌脑膜炎；白喉患者咽部假膜涂片可见有异染颗粒 的杆菌。不过，标本直接涂片检查阳性率较低，可将标本离心、沉淀，浓集后再镜检。对于不同的病原菌，同时配合其他常规检验或某些特殊检查可提高诊断率。如 免疫荧光、免疫酶标的抗体检测，结合粪便直接涂片镜检可帮助诊断霍乱弧菌、痢疾杆菌等。,44,3抗原检测有些细菌即使使用培养、生化反应仍很难鉴定，但具有特定抗原成分，如菌体抗原、鞭毛抗原等，利用抗原检测可以对病原菌作快速诊断。如在细菌性脑 膜炎中，利用对流免疫电泳可检测脑脊液中的脑膜炎球菌、肺炎链球菌及流感杆菌，特异性和敏感度都很高；气相色谱法利用细菌代谢产生的挥发性短链有机酸，可 检测厌氧菌。而在已使用了抗生素，细菌培养困难时，抗原检测可能不失为一种有助病原诊断的好方法。,45,4抗体检测人体受细菌感染后，经一定时间可产生抗体，且随感染过程表现为效价升高。因此，当抗体效价明显升高或随病程递增时才有参考价值。此项检查适用于 抗原性较强的病原菌及病程较长的传染病诊断。为除外预防接种或既往已有隐性感染，通常需要两份血清，一份在疾病急性期，另一份在恢复期（一般26周 后），抗体效价升高4倍以上，或单份血清抗体效价超过一定水平才有诊断价值。如：肥达氏试验（Widal test）诊断伤寒。抗体检测没有直接细菌鉴定可靠，但对于一些目前较难鉴定的特殊病原体，如：衣原体、支原体、军团菌、巨细胞病毒等诊断有一定帮助。,46,5动物接种动物接种有时可用于分离病原菌，如接种含有杂菌的标本至易感动物，病菌在动物体内繁殖快，而非致病菌不生长繁殖，即可分离细菌，如通过结核杆菌动物接种分离结核杆菌。此方法还可做毒力试验确定其致病性，如通过白喉杆菌动物接种确定其致病性。,47,（三）正确分析病原体检测结果,病原体检验阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。 细菌反复培养为同一种病原体，且属致病菌，病人又有感染的表现，可诊断为致病病原菌；而如果病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果有变化，则可能为污染菌或正常菌群。 如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，即可诊断为致病病原菌，而本来即有正常菌群寄植的部位标本培养阳 性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。,48,人体不同部位的主要正常菌群,49,有时候患者感染症状明显，但病原体检验为阴性。此时，要想到特殊病原体感染，如：支原体、衣原体、军团菌等，或感染病原菌培养困难、需特殊培养基的可能性，应及时调整检验方法，或结合其他有效的血清血诊断方法帮助诊断。,50,规范药敏试验 引导合理用药,分析药敏结果。对无法解释的药敏结果，必须重复。如葡萄球菌对青霉素敏感，但对苯唑西林耐药，应怀疑苯唑西林纸片失效。又如肺炎克雷伯菌对头孢他啶和氨曲南均耐药，常提示为产超广谱b-内酰胺酶（ESBLS）菌株，即使药敏实验显示头孢噻肟、头孢哌酮或头孢曲松等其他第三代头孢菌素具一定的抗菌活性，报告仍应定为“耐药”，即产ESBLS菌 株，对头孢菌素均耐药。即使第四代头孢菌素疗效也不确定，不应选用。治疗首选碳青酶烯类、次选b-内酰胺酶抑制剂复合制剂和头霉素类。同样，葡萄球菌耐苯 唑西林，属耐甲氧西林菌株（MRS），即使药敏结果示某一青霉素、头孢菌素或其他b-内酰胺类呈现一定抗菌作用，报告仍应定为“耐药”。即耐青霉素、头孢 菌素等所有b-内酰胺类，治疗首选万古霉素等糖肽类。,51,二.抗感染治疗应关注的因素感染性疾病与其他疾病的根本区别,应重视致病原、宿主、药物三者间辩证关系:致病原种类、数量、毒力宿主一般状态、生理状态、合并疾病、免疫功能药物种类、剂量、疗程、体外活性、PK/PD、毒副作用,52,致病原的地区差异,不同国家/地区，同一感染性疾病的致病原组成与耐药会有很大区别不能照抄国外指南来指导本国临床轻症CAP是否应首选大环内酯？肺念珠菌病是否真的非常少见？我国大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌与众不同的耐药特性：产ESBLs，对喹诺酮高度耐药,53,不同感染部位的常见感染性病原体,口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体,皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌,骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌,李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,54,呼吸道感染病原学构成复杂多样不同诊治场所中，患者常见病原体略有不同：,门诊患者(40-50%病原体不明) 肺炎链球菌：9-20%(所有痰培养患者)肺炎支原体：13-37%(所有血清学患者)肺炎衣原体：17%嗜肺军团菌：0.7-13%普通住院患者 肺炎链球菌：20-60, 流感嗜血杆菌：3-10% 金葡菌 、 G-肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、病毒10%,ICU患者 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团,菌 金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、假单胞菌,Song JH et al. International Journal of Antimicrobial agents.,金黄色葡萄球菌,肺炎链球菌嗜肺军团菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,流感病毒,肺炎支原体肺炎衣原体,55,CAP和HAP发病时间及病原体构成 社区感染的常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体等 对于入院5天内患者应给与社区感染相应的治疗,48hHAP 早期5天,HAP 晚期,肠杆菌属肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌绿脓杆菌不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP 天数HAP 中期5天,3,5,10,15,20,CAP48h, 多为非多重耐药菌 预后好,G+菌为主,G-菌比例较早发性HAP低,2,0,多为多重耐药菌株,肺炎链球菌肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MSSA or MRSA,入院时间ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171.388416,56,熟悉抗菌药物的耐药机理,产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性,57,药物组织内分布,以下的抗菌药在相应组织、体液中的浓度超过常见致病菌的抑菌浓度。（1）骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等。（2）脑脊液：抗菌药通过血脑屏障的能力差异很大。氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康 唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利褔平等很容易透过血脑屏障；多数青霉素类药物（如青霉素、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林）、头孢菌素类（如头孢呋 新、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢西丁）、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也较易透过血脑屏障；氨基糖苷类（如链 霉素、妥布霉素、庆大霉素）、苯唑西林、阿莫西林、头孢唑林、头孢噻吩、红霉素等药物在脑脊液中的药物浓度很低，不能达治疗水平；苄星青霉素、林可霉素 类、多粘菌素B、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、阿奇霉素、克拉霉素等在脑脊液中的药物浓度剂少甚至测不到。前两组在脑脊液中可达有效浓度，因此，中枢神 经系统感染时可根据致病菌种类从中选择。如结核性脑膜炎可选用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺；隐球菌性脑膜炎可选用氟康唑、氟胞嘧啶；耐甲氧西林葡萄球菌脑膜 炎可选用万古霉素、利福平。第三组药物原则上不应用于中枢感染，必要时，某些品种可考虑鞘内给药或脑室内给药。第四组药物则不予应用。（3）前列腺：氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等。,58,常见感染疗程,59,三.如何恰当抗感染治疗？,作为临床大夫，面对感染疾病应如何有理有利有效还要恰当抗感染治疗责任十分重大，其中初始治疗尤为关键！,60,抗感染治疗的种类, 经验性治疗：根据病史、症状、,体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。, 目标治疗：感染部位、病原菌及,药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。,尽一切可能将经验治疗转为目标治疗,61,PCT 的参考值说明,不鼓励应用抗生素,建议应用抗生素,强烈建议应用抗生素,其下降80%时，建议停用抗生素，当其下降90%时，强烈建议停用抗生素,Lancet 2010;375:463-74,62,判断是何病原菌感染,WBC 总数正常，N%正常，CRP 正常，高热 病毒WBC 总数正常，N%正常，CRP 较高，发热 非典型WBC 总数很高/低，N%较高，高热 阳性菌WBC 总数不很高，N%很高，发热畏寒 阴性菌WBC 总数较高，发热明显，ERS 相对不高 肠杆菌WBC 总数正常， N%较高，不发热，ERS 高 非发酵菌CRP 高局部细菌感染PCT 高 细菌感染引起全身反应,63,判断是否为耐药菌感染,耐药菌感染主要危险因子,以前 90 天内使用过抗菌药物 65岁来院时在其他医院已住院 5天或已是术后患者体内有固定装置：如深静脉导管、气管插管、机械通气、导尿管、各种引流管（胸、腹、脑室、腰大池等）与医院有着“千丝万缕”关系的复杂患者免疫功能低下（糖尿病、恶液质、长期使用激素）,64,病死率(%),1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高,42.0,P 0.00117.7,危重患者,2,60.8,0,40302010,50,60,70,P 0.00133.3,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗,