细菌性脑膜炎的诊治及进展

罗氏芬是儿科细菌性脑膜炎的经验用药,P-RCP-2015.12-030 Valid Until 2017.12,驻马店中心医院新生儿科王新华,细菌性脑膜炎的诊治进展,目 录,定 义,细菌性脑膜炎是指各种化脓性细菌引起的以脑膜为主的炎症。,发热、惊厥、意识障碍、颅压增高、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变为主要临床表现,定 义,细菌性脑膜炎小儿时期常见中枢神经系统急性感染性疾病之一。其病死率约为10-47，并发症占存活者的5-55，而10%-30%遗留后遗症。约有2/3的细菌性脑膜炎发生在15岁以下，其中80%在5岁以下。,病因及发病机制,特定人群患社区获得性细菌性脑膜炎的感染病原体有何特点？新生儿脑膜炎感染最常见的病原体是无乳链球菌和大肠埃希菌（证据级别：2）。儿童脑膜炎感染最常见的病原体是脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌（证据级别：2）。成人脑膜炎感染最常见的病原体是肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌，另一种成人重要致病菌是李斯特菌（证据级别：2）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,邻近组织器官感染，如鼻窦炎、中耳炎、眶蜂窝织炎、乳突炎可扩散波及脑膜,致病菌主要来自鼻咽部、呼吸道（其次是皮肤粘膜破损部位、新生儿脐部及消化道等处的感染。当小儿免疫防御功能降低时，细菌即通过血脑屏障侵入脑膜。,与颅腔存在直接通道，如头部外伤或伴有颅骨骨折所致的脑脊液鼻漏、皮肤窦道或脑脊髓膜膨出等，细菌可因此直接进入蛛网膜下腔引起脑膜炎。,病因及发病机制,血行感染,直接蔓延,直接感染,病目前研究认为它主要通过以下三种途径侵入脑膜：,细菌性脑膜炎是以脑膜为主的炎症改变：1）蛛网膜、软脑膜炎症，脓性渗出物；2）弥漫性脑水肿; 3）闭塞性小血管炎。,脑-脑膜-颅骨的结构关系,细菌/毒素 宿主导致炎症反应 释放细胞因子（IL-1，IL-6、TNF-） 刺激细胞表达受体 细菌与内皮细胞结合 侵入蛛网膜下腔 细胞溶解、细菌产物的释放 与Toll样受体结合 瀑布式炎症反应 脑水肿加重/颅内压升高/脑血流改变等 各种临床症状。,细菌侵入颅内后又是怎样致病的呢？,社区获得性细菌性脑膜炎的临床特点及诊断准确性如何？新生儿细菌性脑膜炎通常症状呈非特异性（证据级别：2）。儿童细菌性脑膜炎患者最常见的临床特征是发热、头痛、颈项强直和呕吐，临床发病体征无特异性（证据级别：2）。由于患儿可只表现出非特异性症状，也可能并无显著临床体征，因此对于疑似细菌性脑膜炎的所有患儿，ESCMID 强烈推荐进行脑脊液检查，除非存在腰穿禁忌证（推荐等级：A）。,临床特点,来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,患儿在治疗中脑脊液有好转，但体温不退或热退后复升进行性前囟隆起、颅缝裂开、头围增大；症状好转后，又出现呕吐、惊厥、意识障碍等。头颅透光试验阳性，头颅B超、CT或MRI可协助诊断 而硬膜下积脓则是细菌性脑膜炎少见的早期并发症，发生率低于2，其临床表现与积液相似，但更重。,临床表现,（1） 硬脑膜下积液及其特点：,并发症和后遗症,（2）脑室管膜炎：多见于诊断治疗不及时的患儿。特点是：,临床表现,1,2,3,临床表现,（3）脑性低钠血症： 炎症累及下丘脑和神经垂体，可发生抗利尿激素不适当分泌，临床呈现低钠血症和血浆渗透压降低，加重脑水肿而产生低钠性惊厥和意识障碍加重，甚至昏迷。,临床表现,（4）脑积水：多见于治疗不当或治疗过晚的患儿，尤其是小婴儿。 其原因是炎症渗出物阻塞脑脊液循环通路所致。其中非交通性（梗阻性）脑积水为脑室内脑脊液通路阻塞；交通性脑积水是因脑脊液吸收障碍引起。,临床表现,(5)癫痫发作：1/3的儿童细菌性脑膜炎有癫痫发作，且儿童肺炎链球菌和B流感嗜血杆菌脑膜炎的癫痫发生率比脑膜炎球菌性高。,临床表现,（6）其他：耳聋、视力障碍、智力低下、运动发育障碍、行为异常等。其中耳聋是最常见的后遗症，而肺炎链球菌导致耳聋的发生率最高。细菌性脑膜炎所导致耳聋通常为永久性、不可逆的双侧耳聋，发生率为6-37，其中极重度聋（90 dB）约占5。它也是后天获得性感音神经性耳聋和耳蜗骨化最主要的原因之一。患者的检查结果和动物实验都证实耳蜗是其受损害的最主要部位。,细菌性和病毒性脑膜炎在诊断流程的准确性方面有何不同？对于一个独立队列，没有一种现有诊断流程的敏感性是可以达到 100% 的，提示按现有流程进行细菌性脑膜炎的诊断时，有可能出现漏诊的情况（证据级别：2）。依据流程进行诊断有助于指导急性细菌性脑膜炎疑似病例的管理，但当考虑是否启动经验性抗菌药物治疗及辅助治疗时，临床判断仍是关键（推荐等级：C）。,来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,对于新生儿脑膜炎患者，脑脊液中白细胞计数、葡萄糖和总蛋白水平常在正常范围内或仅轻度升高（证据级别：2）。研究显示，在成人和儿童细菌性脑膜炎患者中， 90% 的患者可出现典型的脑脊液检查特征（蛋白水平偏高、葡萄糖水平降低、脑脊液细胞增多），也可出现脑脊液检查完全正常的情况，但极为少见（证据级别：2）。,实验室检查,来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,脑脊液诊断细菌性脑膜炎的价值 当脑脊液的糖2000.0106/L、中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L、蛋白2.0-2.2g/L、脑脊液糖与血糖比值2.0-2.2g/L，第四-中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L，最后-白细胞总数2000.0106/L。,实验室检查,脑脊液乳酸水平在鉴别诊断细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎时，具有良好的敏感性和特异性。对于之前接受过抗菌药物治疗者，或患有其他中枢神经系统疾病者，脑脊液乳酸水平的诊断参考价值有限（证据级别：2）。根据细菌性脑膜炎的界定标准，进行脑脊液培养时，60%90% 的培养结果可呈阳性。而之前接受过抗菌药物治疗者，脑脊液培养检出率会降低 10%20%（证据级别：2）。脑脊液革兰染色具有良好的诊断特异性，而敏感性不一，视所感染病原体而定。如果患者在进行腰穿以前接受过抗菌药物治疗，那么检出率会稍有降低（证据级别：2）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,对于脑脊液培养和革兰染色结果均为阴性的患者，采用 PCR 法对于明确病原体具有额外价值（证据级别：2）。乳胶凝集试验对于诊断细菌性脑膜炎几乎没有多大帮助（证据级别：2）。目前尚不清楚免疫层析抗原检测对于诊断细菌性脑膜炎存在多大帮助（证据级别：2）。在脑膜炎儿童患者中，血液 C 反应蛋白和降钙素原水平升高提示细菌感染，但不能依靠这些检查结果就确诊细菌性脑膜炎（证据级别：2）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,在成人和儿童细菌性脑膜炎患者中，血培养有助于分离致病微生物。如果患者之前接受过抗菌药物治疗，那么血培养的检出率会有所下降（证据级别：2）。对于疑似细菌性脑膜炎的患者，强烈建议检查脑脊液白细胞计数、蛋白和葡萄糖水平，并进行脑脊液培养和革兰染色（推荐等级：A）。对于脑脊液培养阴性的患者，可通过 PCR 法检出致病微生物，也可能通过免疫层析抗原检测法发现致病微生物（推荐等级：A）。对于疑似细菌性脑膜炎的患者，强烈建议在第一次抗菌药物给药以前进行血培养（推荐等级：A）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,如果要延迟腰穿，能否开始治疗呢？疑似细菌性脑膜炎的患者与正常人相比，在腰穿以后发生脑疝的风险增加（证据级别：2）。占位性病变患者腰穿后发生脑疝的风险偏高，可通过临床特征识别占位性病变高危患者（证据级别：3）。延误抗菌药物治疗会导致发生不良结局，因此应当避免延误治疗（证据级别：2）。,来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,对于下列患者，强烈建议在腰穿以前进行脑成像检查（推荐等级：A）：（1）局灶性神经功能缺损（不包括颅神经麻痹）；（2）新发癫痫；（3）精神状态发生严重改变（Glasgow 昏迷评分10 分）；（4）严重的免疫功能低下状态。对于缺乏上述特征者，不建议在腰穿之前进行脑成像检查。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,强烈建议急性细菌性脑膜炎患者尽早开始抗菌药物治疗，启动抗菌药物治疗前的时间不应超过 1 小时，无论因何故延迟腰穿，如颅脑 CT，都必须在临床怀疑该诊断时立即开始经验性治疗，即使尚未明确诊断（推荐等级：A）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,在明确病原体或培养阴性以后，开始经验性治疗时，如何确定抗菌药物治疗的理想药物类型、给药方法及治疗时间？细菌性脑膜炎患者抗菌药物经验性治疗是基于专家意见而定的，随人口统计学 / 流行病学因素（年龄和抗菌药物敏感性下降比例）不同而异（证据级别：3）。治疗细菌性脑膜炎患者具体抗菌药物用药应依据抗微生物药敏试验而定（证据级别：3）。目前尚没有充分证据支持欧洲医疗结构中细菌性脑膜炎儿童和成人患者采用抗菌药物短疗程治疗（证据级别：2）。目前尚无证据表明抗菌药物连续给药或推注给药当中，哪种方式在治疗细菌性脑膜炎患者时效果更佳（证据级别：1）。来源：欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）制定了新版细菌性脑膜炎诊治指南,鉴别诊断,1.结核性脑膜炎2.病毒性脑膜、脑炎3.新隐球菌性脑膜炎4.寄生虫所致颅内感染5.其他：中毒性脑病等,怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤,怀疑细菌性脑膜炎,是否存在不能立即做腰穿的情况,血培养和腰穿立即,血培养立即,地塞米松+ 经验抗菌治疗,地塞米松 + 经验抗菌治疗,头部CT检查结果阴性,做腰穿,CSF结果支持细菌性脑膜炎,继续抗菌治疗,Tunkel AR, Hartman BJ，et al., Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1267-84,细菌性脑膜炎的治疗,罗氏芬是治疗儿科细菌性脑膜炎的经验之选,专业资料，仅供医药专业人员参考,有效治疗BM的抗生素特点,MIC：抗菌药物浓度达到该浓度时可完全抑制微生物生长,薛辛东等. 儿科学（七年制）2002; 人民卫生出版社.胡亚美等. 诸福棠实用儿科学（七年制）（上下册）2002; 7: 人民卫生出版社. MA Islam et al. , Bangl J Vet Med 2008; 6 (1): 121126 .,头孢曲松易通过血脑屏障,R T Johnson et al. , Current Therapy In Neurologic Disease 2006; 175.,头孢曲松有效穿透血脑屏障杀灭细菌,熊星华等. 北方药学 2010; 7(6): 36-37.,大环内酯类,头孢曲松,头孢曲松对脑膜炎常见致病菌敏感度高,D.S.Burgess. , Clin Microbiol Infect 2007; 13: 3339.,N=441菌株,头孢曲松对脑膜炎双球菌敏感度优于除头孢噻肟以外的常用抗生素,对441株来自美国疾病预防控制中心、国家卫生部门、国际实验室的脑膜炎奈瑟菌使用15种抗菌药物进行的一项PK/PD研究，旨在促成了新的CLSI断点脑膜炎奈瑟菌的发展及其新的解释。,磺胺甲噁唑/甲氧苄啶,罗氏芬 对脑膜炎常见致病菌敏感度高头孢曲松对肺炎链球菌敏感度高,N=17,L Manning et al. , Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2011;55(9):4454-4456.,对43例年龄为2个月至10岁急性脑膜炎患者进行的一项研究，旨在评估肺炎链球菌对抗生素的敏感度,罗氏芬 对脑膜炎常见致病菌敏感度高头孢曲松对流感嗜血杆菌的敏感度高,L Manning et al. , Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2011;55(9):4454-4456.,对43例年龄为2个月至10岁急性脑膜炎患者进行的一项研究，旨在评估肺炎链球菌对抗生素的敏感度,磺胺甲噁唑/甲氧苄啶,N=15,头孢曲松对脑膜炎常见致病菌敏感度高头孢曲松对肺炎链球菌的耐药率低于头孢噻肟,n=406,Nie Bl,Int J Lab Med 2013;34(1):109-110.,研究介绍：对406株于2011年分离自湖南省儿童医院的就诊SP患儿的非重复性肺炎链球菌菌株进行的一项回顾性分析研究，旨在探讨肺炎链球菌（SP）临床分布特征及耐药性，为临床合理用药提供依据。,Paul N. Goldwater. International Journal of Antimicrobial Agents 2005; 26: 408-411.,头孢曲松对脑膜炎常见致病菌敏感度高头孢曲松对BM主要致病菌的敏感性优于头孢噻肟,研究介绍：对33例1986年11月至1995年6月来自两家医疗机构的随机接受头孢曲松（一天一次100mg/kg）和头孢噻肟（每6小时50mg/kg）的疑似或确诊的BM患儿进行的一项开放性、随机、比较研究，旨在比较头孢曲松和头孢噻肟在细菌性脑膜炎儿童中的脑脊髓液穿透性和抗菌效果，对肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌及脑膜炎双球菌最小抑菌浓度的中值。,中位MIC：本研究中，头孢曲松和头孢噻肟治疗患者分为15人和18人，把2组所测量的患者MIC值分别从小到大排列，头孢曲松中位MIC值为第8位患者的MIC值，头孢噻肟中位MIC值为第9位和第10位患者的MIC均值。,汪复、张婴元. , 实用抗感染治疗学（第1版）.人民卫生出版社 2012.,头孢曲松半衰期长,时间（h）,1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 24,10,100,200,罗 氏 芬 1g 肌 注,罗氏 芬 1g 静 注,头 孢 噻 肟1g 静 注,头 孢 呋 辛1g 静 注,头 孢 他 啶1g 静 注,头 孢 哌 酮1g 静 注,头孢唑肟1g 静 注,血 药 浓 度（g/ml）,4,32,64,0.1,头孢曲松每天一次给药即可有效抑菌,头孢噻肟每天需多次给药,1. R Germiniani et al. , Eur Surg Res 1989; 21( 1): 43-51. 2. Y.Watanabe et al. , Kansenshoqaku 2007; 81(6): 669-74.3. Sakata H.et al. , Kansenshogaku Zasshi 2013; 87(1): 1-5.4. M. Arpi.Acta path. microbiol. immunol. scand. 1986; 94: 167-171. 5. 蔡孟憲等. In vitro activity of flomoxef against rapidly growing mycobacteria长庚大学医学院 .,对纳入306例严重感染患者的13项临床研究的结果进行的一项分析研究，旨在评估头孢曲松每日单剂单药给药对术后感染的疗效,MIC90：90% 细菌生长被抑制之最低抑菌浓度,罗氏芬每天一次给药抗菌效果持续24h,头孢噻肟有效药物浓度持续时间相对短暂,头孢曲松血药浓度高,Russell W. Steele et al. , Antimicrob. Agents Chemother 1983; 23(2): 191-194.Y.Watanabe et al. , Kansenshoqaku 2007; 81(6): 669-74.Sakata H.et al. , Kansenshogaku Zasshi 2013; 87(1): 1-5.M. Arpi.Acta path. microbiol. immunol. scand. 1986; 94: 167-171.蔡孟憲等. In vitro activity of flomoxef against rapidly growing mycobacteria长庚大学医学院 .,研究介绍：对30例随机接受头孢曲松50mg/kg和75mg/kg单次静脉给药的儿科BM患者进行的一项临床药代动力学研究，旨在研究头孢曲松单剂给药后的药代动力学和疗效与安全性,MIC90：90% 细菌生长被抑制之最低抑菌浓度,头孢曲松脑脊液浓度高,Maria Del Rio et al. , Antimicrob. Agents Chemother 1982; 22(4): 622-627.Paul N. Goldwater.JInternational Journal of Antimicrobial Agents2005; 26: 408-411.,头孢曲松（50mg/kg）静脉给药后的脑脊液浓度佳1,研究介绍：对32例儿科BM患者进行的一项临床药代动力学研究，旨在研究头孢曲松在儿科脑膜炎患儿中的药代动力学特性及脑脊液杀菌活性,结 论,罗氏芬治疗儿科细菌性脑膜炎的疗效和安全性良好,专业资料，仅供医药专业人员参考,氨苄西林+氯霉素曾是治疗BM的最常用方法,N Nathan et al. , Lancet 2005; 366: 308-313.陆忠、何志高.药学实践杂志 2001; 19(1): 50-52.M Del Rio et al. , Antimicrobial agents and chemotherapy 1982; 22(4): 622-62744. H Peltola et al. , The Lancet 1989; 1281-1287.,头孢曲松降脑脊液白细胞效果优于氯霉素及氨苄西林,H Peltola et al. , The Lancet 1989; 1281-1287.,对1984-96年间在芬兰的12家医院中接受治疗的220例BM患儿进行的一项多中心、随机、临床研究。患儿年龄为3个月-15岁，接受氯霉素（100kg/kg qid）、氨苄西林（250mg/kg qid）（在得到药敏数据前初始联合使用氯霉素）、头孢噻肟（150mg/kg qid）、头孢曲松(100mg/kg qd) 治疗，旨在评估这4种药物对儿科BM的疗效和安全性,头孢曲松减少BM所致的听力损害的效果优于氨苄西林+氯霉素,应考虑将头孢曲松替代氯霉素，作为流行性脑膜炎双球菌性脑膜炎的一线治疗2,陆忠、何志高.药学实践杂志2001; 19(1): 50-52.N Nathan et al. , Lancet 2005; 366: 308-313.,头孢曲松明显降低脑脊液细菌培养阳性率,H Peltola et al. , The Lancet 1989; 1281-1287.,*头孢曲松 vs 其它抗生素同时使用，P0.01,对1984-96年间在芬兰的12家医院中接受治疗的220例BM患儿进行的一项多中心、随机、临床研究。患儿年龄为3个月-15岁，接受氯霉素（100kg/kg qid）、氨苄西林（250mg/kg qid）（在得到药敏数据前初始联合使用氯霉素）、头孢噻肟（150mg/kg qid）、头孢曲松(100mg/kg qd) 治疗，旨在评估这4种药物对儿科BM的疗效和安全性,头孢曲松脑脊液杀菌率优于头孢噻肟,C Murphy et al . , International Child Health Review Collaboration2006. ,（n=44）,（n=37）,对1项Cochrane综述和21项临床试验进行的一篇综述，旨在探讨儿科流行性脑膜炎尤其是流行性脑膜炎疫情期间的有效抗生素治疗选择,H. Scholz et al. , Chemotherapy 1998; 44: 142-147.,头孢曲松的临床应答率略优于头孢噻肟,在82例接受头孢曲松（首剂100mg/kg，随后75mg/kg /d ）和头孢噻肟（200mg/kg/d qid）4-7d治疗的年龄在6周至16岁BM患儿中进行的一项前瞻性、随机、多中心研究，旨在比较两者的疗效和不良反应,Paul N. Goldwater. International Journal of Antimicrobial Agents2005; 26: 408-411.,头孢曲松组二次发热的患者比例少于头孢噻肟,研究介绍：对33例1986年11月至1995年6月来自两家医疗机构的随机接受头孢曲松（一天一次100mg/kg）和头孢噻肟（每6小时50mg/kg）的疑似或确诊的BM患儿进行的一项开放性、随机、比较研究，旨在比较头孢曲松和头孢噻肟在细菌性脑膜炎儿童中的脑脊髓液穿透性和抗菌效果，对肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌及脑膜炎双球菌最小抑菌浓度的中值。,肝或肾功能受损,另一器官代偿性排泄,一般情况下肝或肾功能受损毋需调整剂量,罗氏芬经肝肾双线排汇，安全性佳,罗氏芬产品说明书 2011.,Lancet Infect Disect文献表明：头孢曲松是儿科BM治疗的经验用药,K S Kim,Lancet Infect Dis 2010; 10: 3242.,国外指南推荐：头孢曲松是儿科BM治疗的经验用药,EFNS关于社区获得性BM管理指南推荐1：推荐对ABM患儿静脉注射头孢曲松 2g 12-24h或头孢噻肟 2g 6-8h怀疑是青霉素或头孢菌素耐药的肺炎链球菌，使用头孢曲松或头孢噻肟联合万古霉素 60mg/kg 24h2010年NICE关于儿科BM