肿瘤分子靶向治疗

肿瘤的分子靶向治疗,张在翔 公安县中医院 内五科,手术+放、化疗（综合治疗）抗癌药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗）中医中药治疗,恶性肿瘤的治疗方法,背景简介,随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，如表皮生长因子受（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）信号转导分子、人表皮生长因子受体 2（HER-2）、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子等也被相继发现。 因为这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，故提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。,分子靶向治疗,针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反应多,而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系，但是分子靶向药物治疗以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。,肿瘤靶向治疗优势 利用具有一定特异性的载体,药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位 把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。 不影响正常细胞、组织或器官的功能,而提高疗效、减少毒副作用。,如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”,靶子,肿瘤细胞,武器,？,分子靶向药物的分类,2 抗 HER-2 治疗药物,1 抗 EGFR 治疗药物,3 抗 VEGF 治疗药物,单克隆抗体药物,小分子抑制剂,重组人源化单抗药物,小分子酶抑制剂,重组人源化单抗药物,多靶点酶抑制剂,(西妥昔单抗、帕尼单抗),(吉非替尼、厄洛替尼),（曲妥珠单抗）,（拉帕替尼）,（贝伐单抗）,（索拉非尼、舒尼替尼）,抗 EGFR单克隆抗体药物,西妥昔单抗（Cetuximab）帕尼单抗（Panitumumab）特点： 这2种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合位点,单克隆抗体药物Cetuximab的临床应用,临床试验（见下页）显示：Cetuximab 虽然不能延长患者的存活期， 但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度， 同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌 ，但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应（HAMA） ，具有局限性。拉帕替尼为人源化的单克隆抗体，与Cetuximab 相比，Panitumumab 不会产生 HAMA 反应，并且拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。,Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer (SCC) disease trials,JCO 2005; 24: 5578, 5568 JCO 2004; 22: 488s,Cetuximab的临床应用,初治患者的同步放化疗 顺铂（优先，类） 西妥昔单抗（类）复发、不可切除或转移性癌 顺铂/卡铂5-Fu+西妥昔单抗（类） 顺铂/西妥昔单抗,v.1.2010 NCCN Guidelines,不良反应,80% 以上的患者可能出现皮肤反应 ，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重。皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。,不良反应-皮疹,RT RT + C P-Value3 yr-OS 45%55% 0.055 yr-OS 36.4% 45.6% 0.05Median 29.3 mos 49 mos 0.018,结论：Cetuximab组出现2度以上皮肤反应的预后比未出现的好,NEJM 2006;354:567；Lancet Oncol. 2010,11:14,小分子抑制剂（Gefitinib）的临床应用,吉非替尼（Gefitinib）是一种可口服的 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ，主要用于抑制 EGFR 蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于 G1 期。,埃罗替尼（Erlotinib）的临床应用,埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKI和吉非替尼（Gefitinib）一样均应用于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。,特别提醒,应用EGFR抗体做靶向治疗前须行K-ras检查，野生型患者可以受益，突变型患者效果不明显。60%患者为K-ras野生型。 检测K-ras可以预测疗效，减少费用，避免不良反应及毒性。,什么是K-RAS？,什么是KRAS,RAS是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中 KRAS最为重要。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。,不良反应,最常见的不良反应有皮疹（75%）和腹泻（56%） ，其中最严重的不良反应是间质性肺病 （ILD） ， 甚至可危及生命，故 一旦确诊为 ILD，应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。 皮疹与生存率正相关,抗 HER-2 治疗的靶向药物,HER-2（相对分子质量 185 000）也是一种受体型的酪氨酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通过结合特异的生长因子调节细胞的生长与分裂。在许多正常细胞中，HER-2/neu 的表达水平较低， 而在许多肿瘤组织 （如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中则表现为过表达。,临床应用,曲妥珠单抗（Trastuzumab）是第 1 个被 FDA 批准用于 HER-2 阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体。临床研究表明，HER-2 高表达的转移性乳腺癌经化疗加 Trastuzumab 联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提高了 23% 32%，中位疾病进展时间延长了 3 个月，并且 2 年总生存率也有显著提高。,曲妥珠单抗的不良反应,不良反应主要表现为 患者会出现类似感冒的症（40%）如发热、畏冷等。肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。,小分子酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）的临床应用,在 HER-2 过表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的 20%-25%）中，Lapatinib 单药一线治疗的有效率为28%另外，Trastuzumab 分子较大，无法通过血-脑屏障，因此无法治疗乳腺癌的脑转移灶，而小分子的 Lapatinib 则能通过血-脑屏障，在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶因此，Lapatinib 已成为单抗治疗无效的 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者的治疗新药。,拉帕替尼（Lapatinib）的主要不良反应,最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、虚弱、厌食及便秘等，症状严重程度大多属于 I、II 级，III、IV 级不良反应较为罕见，以及有轻微的心脏毒性，但无明显的血液系统毒副作用。,重组人源化单抗贝伐单抗（Bevacizumab）临床应用,随机 III 期临床试验已证明将 NSCLC 患者随机分为接受一线化疗药物联合 Bevacizumab 单抗的治疗组与不联合 Bevacizumab 单抗的对照组，结果发现联合 Bevacizumab 单抗治疗组的有效率明显高于对照组（27% vs 10%） ，其无进展生存期和稳定期也都显著优于对照组，总生存期从 10.2 个月提高到 12.5 个月联合以5氟脲嘧啶为基础的化疗方案，可用于转移性结直肠癌、晚期NSCLC的治疗。,请注意！,1 在一线治疗失败的病例，联合贝伐单抗治疗，则大约有40%的病例可以得到再次有效治疗 2贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)必须在应用抗肿瘤药物基础上使用，单独应用效果不佳。,Bevacizumab 的不良反应,主要表现为静脉血栓。可出现轻微的高血压、蛋白尿以及鼻出血等症状。,多靶点酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）的临床应用,sorafenib , Nexavar ，Bayer43-9006,多吉美：作用抑制为RAF/MEK/ERK信号传导通路临床试验显示，Sorafenib 具有显著的抗肾细胞癌活性，其在肾细胞癌的单一药物治疗中获得了令人鼓舞的结果。还可被用于治疗具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。,索拉非尼治疗PTC肺转移的临床应用,* 62岁男性，甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗获部分缓解（A：治疗前； B：治疗3月； C：治疗6月）,陈立波.中国医学论坛报. 2010,2,甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗3月后获完全缓解,陈立波.中国医学论坛报. 2010,2,入组条件：远处转移、131I治疗无效,期：索拉非尼治疗甲状腺癌,结论：索拉非尼对转移性乳头状癌有效，对其它病理类型的癌疗效欠佳,JCO 2008;26:4714；JCO 2009,27:1675.,索拉非尼（Sorafenib）的不良反应,最常见的不良反应主要有腹泻、手足皮肤反应、乏力、皮疹、恶心等,舒尼替尼（Sunitinib）的临床应用,主要用于肾细胞癌、胃肠道间质瘤、晚期肺癌、直肠癌等的治疗。