难治性疼痛处理原则

申文 主任医师、教授、硕士生导师徐州医科大学附属医院疼痛科副主任徐州医科大学麻醉学院疼痛诊疗学教研室主任兼任江苏省医学会疼痛学会副主任委员江苏省中西医结合疼痛专业委员会副主任委员中国医师协会疼痛分会委员中国研究型医院麻醉学分会委员中华医学会疼痛学分会女医师协会常委中国中西医结合疼痛专业委员会委员 中华医学会麻醉学分会疼痛学组委员、中国疼痛医学杂志通讯编委。江苏省“ 333高层次人才培养工程”第三层次培养对象。先后承担国家自然科学基金、江苏省高校自然基金、江苏省科技厅社会发展项目等科研项目，共发表论文四十余篇，其中SCI收录5篇。获江苏省科技进步一等奖一项（2010年），江苏省科技进步二等奖一项（2010年），江苏省卫生厅新技术引进二等奖一项（2011年）。多年来从事疼痛诊疗的临床、科研及教学工作，主要研究方向为癌性疼痛及神经病理性疼痛的临床与基础研究。,1,江苏省癌痛规范化治疗病房创建培训材料,难治性疼痛处理原则,徐州医科大学附属医院 申文,2,11,难治性癌痛的定义,伦敦St.Christopher Hospice根据疼痛的缓解程度将疼痛分为两大类：, 一般性癌痛（80-85%） 难治性癌痛 （10-20%）,难治性癌痛又称顽固性疼痛：,一般是指应用常规的三阶梯止痛治疗，疗效达不到中度缓解以上的癌痛，是棘手和多学科医生努力解决的临床问题,3,12,难治性癌痛常见原因,阿片类药物耐受性疼痛,1神经病理性疼痛(某些)2肌痉挛痛半耐受性疼痛,3耐受（药）性4爆发性痛,5. 活动与负重、颅内高压、肠梗阻等,假耐受性疼痛,6.躯体化,7.社会性疼痛8.精神性疼痛,4,难治性癌痛需要多学科干预,多方面的评估药物治疗 非阿片类药物 阿片类药物 非典型镇痛药/复方镇痛药/辅助药物介入镇痛外科手术化疗放疗心理治疗物理治疗生活方式和营养姑息护理,基于药物治疗基础上的多学科治疗,5,神经病理性疼痛,6,神经病理性疼痛定义,2008 NeuPSIG 同意对定义进行重新修订，2011 IASP 重新定义,Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system,由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛,1. 崔檬,王玉梅.山西医药杂志.2012,41(2):149-150,1994 IASP, Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the,nervous system, 由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛, 恶性肿瘤患者的神经病理性疼痛被称为癌性神经病理性疼痛1,7,美国神经病理性疼痛的流行病学,疾病糖尿病周围神经病疱疹后神经痛癌性疼痛脊髓损伤灼性神经痛和反射交感性营养不良多发性硬化幻肢痛卒中后疼痛HIV相关性疼痛三叉神经痛腰背痛总数（不包含腰背痛）总数（包含腰背痛）,患病人数/100,00060050020012010050503015152,1001,6803,780,Managing Neuropathic Pain. J Am Osteopath Assoc. 2007 Nov;107(10 Suppl 6):E.,8,神经病理性疼痛病因,Mark J. Lema,et al.The Oncologist 2010,15:3-8.,9,神经病理性疼痛：难治性癌痛的主要原因,侵润神经组织直接引起疼痛,压迫神经组织引起神经内部缺血侵润交感神经：,内脏神经痛,血管痉挛，肢体缺血疼痛,治疗性神经损伤：,肿瘤切除术后神经损伤性疼痛,放射性神经炎症性疼痛化疗药物性神经痛,10,神经病理性疼痛的病理生理机制,神经病理性疼痛的机制复杂，近年来，通过大量的研究得出一个重要结论：包括神经病理性疼痛在内的慢性疼痛是由外周敏化和中枢敏化引起的,大多数神经病理性疾病的状态与一个以上的疼痛发生机制有关不同的疾病状态可以由不相同的机制引起相同的神经病理痛症状,高崇荣,等.神经病理性疼痛学.北京:人民卫生出版社,2013,11,神经病理性疼痛的机制：外周敏化,损伤神经异位放电,第二信使和K+、Na+、Cl-、Ca2+等相关通道改变,受损初级神经末梢出芽，尤其是交感神经轴突长入背根神经节炎性介质对伤害感受器的致敏,12,中枢敏化（脊髓背角神经元敏化）,中枢敏化：脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变，从而放大疼痛信号的传递。中枢敏化是伤害性刺激的输入提高了中枢神经系统疼痛传递神经元的反应, 如损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增强。,Anita Holdcroft,Sian Jaggar.Core Topics in Pain.Cambridge University Press,2005,13,原发性痛觉过敏与继发性痛觉过敏,原发性痛觉过敏表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应, 是外周敏化引起,继发性痛觉过敏表现为对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应, 是中枢敏化所致,Anita Holdcroft,Sian Jaggar.Core Topics in Pain.Cambridge University Press,2005,14,神经病理性疼痛的病理生理机制,外周敏化和中枢敏化在神经病理性疼痛的形成和维持中发挥重要作用，二者常相伴存在。,单纯外周敏化并不一定导致神经病理性疼痛的发生， 而中枢敏化则是其形成的必要条件。,15,神经病理性疼痛的基本特征,病理学有已知的感觉神经损伤，疼痛出现于感觉神经病灶破坏的区域，但也有自发性疼痛疼痛的性质表现为烧灼痛，放射痛，刺痛，电击样痛。常伴有感觉或运动缺失，交感神经活动异常异常疼痛疼痛高敏创伤愈合，疼痛可能依然存在,16,临床表现（国内研究）, 自发痛, 痛觉超敏, 痛觉过敏, 疼痛性质, 感觉异常,患者疼痛性质不全相同，以牵扯样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛、烧灼样痛、重压性痛、膨胀样痛及麻木样痛较多见,感觉异常、感觉迟钝、瘙痒感或其他一些不适的感觉,神经病理性疼痛诊疗专家组.中国疼痛医学杂志.2013,19(12):705-710,17,临床表现（国外研究）, 急性加重的背景疼痛峰值一天几次, 自发的 触发的, 痛觉过敏, 痛性周围神经病变,Fallon MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111, 慢性疼痛,18,疼痛性质,19,神经病理性疼痛的药物治疗现状,目前没有肯定公认一致的治疗药物,目前被批准使用的药物有限，且很多都是适应证外应用,单一药物常常效果不好，而多种治疗结合更为有效,大部分神经病理性疼痛患者未得到充分有效的药物治疗,现状,1.舒海华.神经病理性疼痛的药物治疗.实用疼痛学杂志.2011,7(2 ):127-133,20,2012 EAPC癌痛的阿片类药物治疗指南,强级别推荐：当阿片类药物治疗不能完全控制癌性神经病理性疼痛时，应考虑联合阿米替林或加巴喷丁治疗。联合治疗易增加中枢神经系统的不良反应，但可以通过药物的缓慢滴定来控制,21,2012年ESMO癌痛指南,非阿片+/-强阿片+/-阿米替林25-75 mg/天 或 加巴喷丁 300-3600mg/天骨转移致神经病理性疼痛：放疗,22,NCCN成人癌痛指南推荐,抗抑郁药和抗惊厥药作为辅助镇痛药联合阿片类药物用于治疗神经病理性疼痛,23,国内专家对NCCN成人癌痛指南解读,于世英.从NCCN癌痛指南更新看癌痛管理新思路.中国医学论坛报, 2013.05.16,B07肿瘤,24,癌性神经病理性疼痛管理原则,癌痛评估相信患者主诉，明确病因、综合征、病理生理和获得可能导致疾病负,疼痛可能与原发病相关如果可行、合理，与治疗目标一致的话，改变治疗（通常是放疗）,癌痛治疗首选对症治疗以阿片类药物为基础的药物治疗,加用辅助镇痛药需平衡获益与风险,担的其他细节Fallon MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111,25,治疗总原则,病因诊断是治疗的基本功,药物治疗是基础,微创治疗是治疗的重要措施,做好患者健康教育,高崇荣,等.神经病理性疼痛学.北京:人民卫生出版社,2013,26,阿片类药物,抗惊厥药,抗抑郁药,药物治疗,辅助镇痛药,癌性神经病理性疼痛药物治疗,局部利多卡因N-甲基天冬氨酸抑制剂辣椒素皮质激素,27,癫痫样、闪电样、刀割样剧痛：最严重的疼痛如典型的三叉神经痛、舌咽神经痛等。钠通道阻滞剂卡马西平是抑制外周神经冲动的最有效药物，也可选用起效较快的钙离子通道阻滞剂普瑞巴林1卡马西平：根据耐受性低剂量起始，300-1000 mg/d，其副作用是剂量依赖性的，需注意药物相互作用2,1.2.,高崇荣.中国疼痛医学杂志.2014,20(3):129-132Zakrzewska,et al.Postgrad Med J.2011;87(1028):410-416,针对疼痛的不同性质选择辅助镇痛药,28,针刺样痛、烧灼样痛、触诱发痛：临床上选用钙离子通道阻滞剂如普瑞巴林、加巴喷丁或阿片类镇痛剂有较好镇痛效果。但治疗需一段较长时间，主张使用控释剂型1 普瑞巴林：起始剂量为50mg 每天3次，增加到100mg 每天3次。对于老年人或肾功能不全的患者剂量需减少。普瑞巴林比加巴喷丁更易于通过胃肠道吸收。滴定至有效镇痛剂量仅需要2或3步，而加巴喷丁则需要更多的步骤2 加巴喷丁：起始剂量为每晚100-300mg，增加到每天900-3,600mg，分为两次或三次使用。每隔三天剂量增加50-100%。对于老年人、身体虚弱或者肾功能不全的患者增量要缓慢2 阿片类镇痛药：滴定,1.,高崇荣.中国疼痛医学杂志.2014,20(3):129-132,2. NCCN Clinical Practice Guidelines for Palliative Care (Version 2.2014),针对疼痛的不同性质选择辅助镇痛药,29,伴有广泛性焦虑障碍的患者，普瑞巴林可能作为一线选择1（150600 mg/d）伴有抑郁的患者，需加用抗抑郁药物2,3 三环类抗抑郁药物（比如：阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、去甲丙咪嗪） 小剂量起始，如果患者耐受良好，每隔3-5天增加一次剂量（比如，去甲替林和去甲丙咪嗪的起始剂量为每晚10-25mg，增加到每晚50-150mg。叔胺（如阿米替林、丙咪嗪）药效虽显著，但仲胺（如去甲阿米替林、去甲丙咪嗪）的耐受性更好一些。注意抗胆碱药物的不良作用，比如镇静、口干、尿潴留也有可能发生在阿米替林这些药物上。,1.,Frampton JE,et al.CNS Drugs 2006,20:685-693,2. Fallon MT. Br J Anaesth.2013,111(1):105-111,3. NCCN Clinical Practice Guidelines for Palliative Care (Version 2.2014),针对疼痛的不同性质选择辅助镇痛药,30,针对疼痛的不同性质选择辅助镇痛药,化疗诱导的周围神经病变, 2014年，ASCO 发布针对化疗导致的周围神经病的新指南。专家的共识是目前不存在可供推荐的预防方案，需要进行进一步的研究。针对 CIPN 治疗支持证据最强的药物是度洛西汀（中度推荐）1, 度洛西丁，起始剂量：20-30mg/d，60-120mg/d是有效的2,1. Hershman DL,et al.J Clin Oncol. 2014,32(18):1941-67.2. Esin E，et al. Onco Targets Ther. 2014,17(7):599-618,31,针对病程的不同阶段用药,创伤急性期，可选用一些NSAIDs药物,如带状疱疹、椎间盘突出、神经挫伤等NP急性期，消炎消肿是最有力的镇痛措施之一,慢性期，治疗后疼痛逐渐缓解，但在损伤神经支配的区域遗留下一些很不舒适的感觉。此类患者往往合并有抑郁症，可用钙离子通道阻滞剂普瑞巴林联合精神类药物，或加用神经反馈性调控疗法，帮助患者加快渡过神经修复期的功能紊乱,高崇荣.中国疼痛医学杂志.2014,20(3):129-132,32,非药物治疗,非药物治疗,神经调控技术,放射治疗,微创治疗,物理治疗,33,癌性骨痛,34,各种肿瘤骨转移发生率,35,急性疼痛机制较为简单，受损组织愈合后疼痛缓解,炎性疼痛(伤害感受性疼痛）：起始因素为组织损伤导致的化学递质的异常,神经病理性疼痛：神经纤维的受损，离子通道的异常，特点为异常电活动,疼痛分类与机制,36,癌性骨痛主要机制,涉及到炎症、神经病理因素，伴有骨结构、神经系统的特异性改变,外周的神经纤维的增生及重构、脊髓神经元代谢及结构异常、神经元兴奋性异常、高级中枢的下行调控异常可能参与骨痛相关的， 痛觉过敏、痛觉异常、爆发痛的形成。,骨转移疼痛可能是区别于其他疼痛类型的特殊疼痛,37,骨转移癌痛的治疗,癌性骨痛是最为复杂的疼痛综合症,包括稳定的基础性疼痛（表现为钝痛）和自发性的爆发痛和与运动相关的事件性疼痛治疗策略消除肿瘤增殖：放疗被认为是治疗局限病灶骨转移疼痛标准的治疗方法, 有效率50%-90%, 完全有效率10%-50%；减少肿瘤导致的骨缺失（双膦酸盐）通过外科手术或介入治疗技术稳定骨结构； 给予强效治疗疼痛药物：阿片类药物是治疗骨转移癌痛的基本药物，特别是对于稳定的基础性疼痛。王昆.骨转移癌痛的机制和治疗.中国疼痛医学杂志, 2011, 17(12): 706-710.,38,NCCN 成人癌痛指南：无肿瘤急症骨痛的管理原则,PAIN-3：,通常，应依据Pain-3进行阿片类药物治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Adult Cancer Pain. Version 1.2014: PAIN-D.,不同疼痛程度，强调阿片药物的恰当使用；体现了阿片类药物在癌痛治疗中的关键性作用。,39,2014 NCCN 成人癌痛指南：无肿瘤急症骨痛的管理原则,以下措施旨在进行补充管理,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Adult Cancer Pain. Version 1.2014: PAIN-D., 无肿瘤急症骨痛：,1.考虑NSAIDs滴定至有效镇痛；,2.考虑给予骨改良剂