重症肌无力治疗药物

重症肌无力的药物治疗,1,一、概念二、流行病学资料三、临床表现四、临床分类,五、实验室检查六、诊断七、治疗八、愈后,提 纲,2,一、概念,是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌无力的获得性自身免疫性疾病。,重症肌无力(myasthenia gravis,MG),极少部分MG 患者由抗-MuSK抗体、抗LRP4抗体介导。,3,二、流行病学资料,年平均发病率约为8.0-20.0/10 万人MG 在各个年龄阶段 均可发病在40 岁之前,女性发病率高于男性在40-50 岁之间男女发病率相当在50 岁之后,男性发病率略高于女性,4,三、临床表现,5,四、临床分类（改良Osserman 分型）,型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累型：全身型，有一组以上肌群受累 型：重度激进型，起病急、进展快。发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力,6,五、实验室检查,甲基硫酸新斯的明试验成人肌内注射1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断肌电图检查低频重复神经电刺激(RNS)：服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12-18 小时后做此项检查，但需要充分考虑病情单纤维肌电图(SFEMG): SFEMG 不受胆碱酯酶抑制剂影响。相关血清抗体的检测,7,六、诊断,(1)临床表现某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转通常以眼外肌受累最常见(2)药理学表现：新斯的明试验阳性(3)神经电生理检查：RNS(4)抗体,8,七、治疗,1、治疗方法2、不同类型MG 患者的治疗3、MG 患者合并其他疾病4、治疗MG 过程中需注意的事项,9,七、治疗-（1）治疗方法,(1)胆碱酯酶抑制剂(2)免疫抑制药物糖皮质激素硫唑嘌呤环孢菌素A:他克莫司(FK-506):环磷酰胺吗替麦考酚酯(MMF)抗人CD20 单克隆抗体(利妥昔单抗,Rituximab),(3)静脉注射用丙种球蛋白(4)血浆置换(5)胸腺摘除手术治疗(6)胸腺放射治疗(7)其他,10,(1)胆碱酯酶抑制剂（溴吡斯的明最常用）,适应症：所有类型MG 的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG 患者 用法：独长不宜单期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。 胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效副作用：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。可以加654-2减轻症状,11,(2)免疫抑制药物治疗-糖皮质激素,糖皮质激素（醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松）适应症：是治疗MG 的一线药物。作用机制：强大的抗炎及免疫抑制作用。疗效：可以使70%-80%的MG 患者症状得到显著改善。副作用：约40%-50%的MG 患者肌无力症状在4-10 天内一过性加重并有可能促发肌无力危象；同时应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症成年全身型MG 和部分眼肌型MG 患者，尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、应早期联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素A 或他克莫司等,12,甲基强的松龙与醋酸泼尼松相比较起效快，无需肝脏转化直接发挥抗炎作用。抗炎作用是醋酸泼尼松的1.25 倍，可迅速改善MG 临床症状；甲基强的松龙与受体亲和力高，免疫抑制作用是醋酸泼尼松的18 倍；副作用较少，对肝功能不全及联合使用免疫抑制剂的MG 患者比较安全，疗效可靠;药物清除率不会因时间延长而增加，从而药物在体内可维持恒定浓度，避免其在体内维持剂量不足而影响疗效甲泼尼龙是细胞色素P450酶（CYP）的底物，其主要经CYP3A4酶代谢。环孢霉素是CYP3A4 抑制剂（和底物）；环磷酰胺、他克莫司是CYP3A4底物，同时使用环孢菌素和甲泼尼龙会引起代谢的相互抑制，这可能会增加其中一种药物或者这两种药物的血浆浓度。一种药物的不良反应同时使用两种药时，更可能会发生。（所以与这几种药物合用时可以减少激素的用量）,(2)免疫抑制药物治疗-糖皮质激素,13,(2)免疫抑制药物治疗- 硫唑嘌呤,适应症：是治疗MG 的一线药物。眼肌型MG 和全身型MG 皆可使用。用法：可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量，疗效较单用糖皮质激素好，单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。可长期服用。副作用：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等,14,适应症：用于治疗全身型和眼肌型MG 的免疫抑制药物，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的MG 患者。用法：环孢菌素A 也可早期与糖皮质激素联合使用，如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用。监测血浆环孢菌素A 药物浓度副作用：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。,(2)免疫抑制药物治疗-环孢菌素A,15,适应症：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG 患者,特别是RyR 抗体阳性的MG 患者。用法：也可与糖皮质激素早期联合使用，如无严重副作用，可长期服用。检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量副作用：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。,(2)免疫抑制药物治疗- 他克莫司(FK-506),16,适应症：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。副作用：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。,(2)免疫抑制药物治疗-环磷酰胺,17,适应症：MMF 为治疗MG 的二线药物用法：也可早期与糖皮质激素联合使用。不能与硫唑嘌呤同时使用副作用：MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。,(2)免疫抑制药物治疗-吗替麦考酚酯(MMF),18,适应症：利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病 。在治疗MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者。副作用：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。,(2)免疫抑制药物治疗-抗人CD20 单克隆抗体,(利妥昔单抗,Rituximab),19,在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的副作用，则应停用或者选用其他药物。对HBsAg 阳性且肝功能不全的MG 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前2-4周应该使用核苷(酸)类似物(NAs)进行预防性治疗。,(2)免疫抑制药物治疗-其他说明,20,1、单纯眼肌型MG2、全身型MG:3、MG危象分类4、妊娠期MG5、抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者,七、治疗-（2）不同类型MG 患者的治疗,21,1、单纯眼肌型MG治疗,80%以上的MG 患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化。如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。为了得到满意而稳定的疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其副作用。,22,2、全身型MG治疗,单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或吗替麦考酚酯(MMF)等经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。,23,肌无力危象 ：由于胆碱能不足引发的危象胆碱能危象 ：由于胆碱能过剩引发的危象反拗性危象 ：由于抗胆碱药失敏引发的危象,3、MG危象分类,鉴别项 肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象 发生率 多 少 少 诱因 感染、分娩、氨基甙、 抗胆碱能药过量 不明 解热消炎药等 出汗 少 多 不定 流涎 无 多 不定 腹痛 无 明显 无 肉跳 无 明显 无 瞳孔 大 小 正常 ChEI反应 改善 加重 无反应 阿托品 无效/加重 改善 无效,鉴别方法,24,MG 患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数MG 患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全,4、妊娠期MG,药 名,25,一般而言，AChR 抗体阴性而抗-MuSK抗体阳性的全身型MG 患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道，抗-CD20 单抗可能对此类型肌无力有效；多次行胸腺摘除手术可使部分抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者从中获益。,5、抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者,26,MG 患者可合并Graves 病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合症、周期性麻痹、Hashimoto 病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barr综合征、再生障碍性贫血等疾病部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等因此，在积极治疗MG 的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病,七、治疗-（3） MG 患者合并其他疾病,27,MG 患者慎用的药物包括：部分心血管药物：利多卡因、奎尼丁、-受体阻滞剂、异搏定等部分抗癫痫药物：如苯妥英钠、乙琥胺等抗精神病药物：氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等麻醉药物 ：肌松剂（箭毒、D-筒箭毒碱）膜稳定剂（奎宁、奎尼丁、乙酰内脲类、普鲁卡因酰胺；安定、吗啡、镇定剂等呼吸抑制剂部分抗风湿药物：青霉胺、氯喹等,七、治疗-（4）治疗MG 过程中需注意的事项,28,MG 患者慎用的抗生素类药物多粘菌素类，包括多粘菌素A、B和粘菌四环素族抗生素氨基糖甙类抗生素其他：有紫霉素、林可霉素、克林霉素、万古霉素和杆菌肽MG 患者可用的抗生素类药物青霉素类抗生素，如青霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素。头孢菌素类抗生素，如先锋必，头孢三嗪、头孢噻肟钠。大环内酯类抗生素，如红霉素、白霉素、阿奇霉素、交沙霉素等。,七、治疗-（4）治疗MG 过程中需注意的事项,29,八、愈后,眼肌型MG