白细胞介素的在儿科应用的临床意义

白介素6（IL-6）在炎症、脓毒症预警及新生儿败血症等妇幼疾病中的临床应用,1,IL-6分子结构,IL-6小分子多肽，有四个- 螺旋构成， 184个氨基酸构成，相对分子量26 KD。,2,IL-6: 多来源 多作用,IL-6,PC12 细胞,CRPFibrinogenSAAetc.,骨髓瘤细胞,系膜细胞,肝细胞,神经细胞分化,角化细胞,B 细胞,Ig 产生,T 细胞,分化,B 细胞,T细胞,表皮角化细胞,系膜细胞,单核细胞,内皮细胞,成纤维母细胞,巨噬细胞,合胞体滋养层细胞,巨核细胞,血小板产生,破骨细胞,激活,造血肝细胞,多向细胞集落形成细胞,Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233S242.,增殖,小强,3,IL-6生物学功能, 通过IL-6受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用 体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时 IL-6的生物学作用 IL-6 诱导肝脏CRP的产生和释放 IL-6诱导PCT的产生 炎症、脓毒症的早期敏感性“警示”标志物 随着疾病的进展，IL-6水平逐渐升高 IL-6参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等疾病,4,IL-6与炎症,非特异性的炎症标志物体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时;IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；IL-6的产生要早于CRP和PCT；IL-6诱导产生CRP和PCT；IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。,5,炎症发生时，IL-6率先升高,细菌感染后，不同炎症标志物的动力学变化,IL-6是一种炎症因子,是炎症介质网络的关键成分;炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成;研究显示，细菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加,Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:503519,6,细菌感染,血培养,内皮功能紊乱,灌注功能紊乱,凝血功能紊乱,组织缺氧,急性器官衰竭,体温升高,心率加快,呼吸频率加速,白细胞数升高,临床指征与全身炎症反应综合症（SIRS）相似：,非特异指标与SIRS一致,金标准,检测阳性率不高微生物培养时间长,,7,临床常用实验室指标,血常规（WBC计数） :优点：可检项目多，成本低廉，技术成熟，临床认知广泛，缺点：缺乏敏感性和特异性，不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏；正常值范围过宽(4-10x109)、模糊CRP：优点：敏感度较高，目前临床常用于感染因素阴性排除，局部感染时， CRP是一个重要的指标。缺点：作为一种急性时相蛋白,在任何组织损伤和感染的急性期均可升高,除细菌感染外,病毒感染、慢性炎症反应、梗死、急性创伤或手术、烧伤、免疫复合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低与组织损伤的破坏程度有关,仅在感染的急性期与感染有较好的相关性。特异性较低。,8,脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）,脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性血培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性IL-6的出现为脓毒症更早、更准确的诊断提供依据,9,脓毒症的进展和死亡率-时间相关性,感染/外伤 SIRS 脓毒症 重度脓毒症/ 脓毒症休克,28 天死亡率 10%20% 40% 高达 80%,SIRS,SIRS + 脓毒症,脓毒症 + 器官功能不全,局部炎症,减少脓毒症的死亡率重在早诊早治,10,IL-6的临床意义,一 、 IL-6诊断炎症及感染性疾病的临界值,American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen 55:219-23,白介素6（IL-6）的临床意义,11,细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染,感染与非感染急性坏死性胰腺炎患者，不同时间IL-6水平的差异,不同炎症性疾病，IL-6的含量具有显著性差异；细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染；IL-6的水平随炎症和感染严重程度的增加逐渐升高；通过测定血中IL-6水平对评估病情严重程度及判断预后有重要意义,Florence C. Rich, Bernard P. Cholley, Marie-Josphe, et al. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery,133(3): 257-262.,12,评估炎症反应及感染患者的预后，IL-6优于PCT和CRP,脓毒症患者存活组与死亡组IL-6含量的变化,存活者组IL-6浓度快速下降，而死亡者组IL-6浓度延迟下降；并且IL-6的下降的动力学用来评估患者的预后要优于PCT和CRP；与PCT和CRP相比，IL-6能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果。,Dong Wook Jekarl , So-Young Lee , Jehoon Lee , Yeon-Joon Park , Yonggoo Kim, Jeong Ho Park ,Jung Hee Wee , Seung Pill Choi. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013, 75:342347.,13,初始发热的患者，IL-6是最好的反应患者预后的标志物,通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初试发热患者生存的ROC曲线分析,Fraunberger P, Wang Y, Holler E, Parhofer KG, Nagel D,Walli AK, et al. Prognostic value of interleukin 6, procalcitonin, and C-reactive protein levels in intensive care unit patients during first increase of fever. Shock 2006,26:1012.,14,二、败血症及脓毒症的诊断,当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值,IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%,L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen 55:219-23,15,新生儿败血症的早期诊断,16,新生儿败血症的早期诊断,17,新生儿败血症的早期诊断,18,IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高 IL-6 水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险,脓毒症患者各种生物标志物的水平变化,脓毒症的早期预警指标,Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:503519,19,三、脓毒症严重程度及预后的评估,Oberholzer A., et al. Shock. 2005;23(6):488-93,n= 281,IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。,20,21,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,诊断,预后,监测,脓毒症诊断的生物标志物,21,脓毒症主要的生物标志物,IL-6：“预警”标志物由 IL-1 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 约1小时CRP：辅助诊断标志物由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6产生后12-48小时 半衰期 约20小时PCT：确诊标志物由内毒素, IL-6 等诱导产生 出现时间 IL-6产生24小时后 半衰期 约 24小时,22,IL-6&PCT&CRP联合应用,持续动态监测显示： IL-6 是第一个升高的血清标志物. IL-6在出现明显的临床症状之前即发生升高. IL-6 在SIRS与非SIRS之间的水平有明显的区别 PCT峰值在 24以后出现 CRP 非特异性升高 CRP 在SIRS和非SIRS之间没有明显的区别 IL-6是细菌感染、SIRS/脓毒症早期敏感性的预警指标 PCT的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的指标. CRP辅助诊断指标 三者联合，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。,23,实验室诊断与监测,24,术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策 是否启用抗生素？,四、剖宫产、妇科术后感染的鉴别诊断,25,IL-6对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。,26,小结,新生儿败血症的早期诊断儿科、刨宫产术后感染的早期标志物炎症、脓毒症的早期预警指标脓毒症严重程度及预后的评估,27,四、其它炎症性疾病的诊断,1）自身免疫性疾病。风湿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、艾滋病、硬皮病、酒精性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾小球肾炎、银屑病等均显示IL-6水平增高，而且与疾病严重程度有关。2）心肌损伤、充血性心力衰竭、心肌炎、心肌病、移