概述(白血病)

,内 科 学,1,第九章 白血病,吴德沛 教授江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院卫生部止血与血栓重点实验室,2,3,第一节 概 述,白血病(leukemia)是一类源于造血干细胞的恶性 克隆性疾病白血病细胞的特点： 自我更新增强、增殖失控、 分化障碍、凋亡受阻最终使正常造血受抑制，并可浸润其他器官组织,4,急性白血病(Acute leukemia，AL)慢性白血病(chronic leukemia，CL),慢性髓系白血病 (CML)慢性淋巴细胞白血病 (CLL),急性髓系白血病 (AML)急性淋巴细胞白血病 (ALL)急性混合细胞白血病 (MPAL),少见类型白血病,毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、浆细胞白血病等,5,发 病 情 况,发病率约为3-4/10万AML最常见，其次为ALL、CMLCLL少见，发病率明显低于西方国家成人最常见的白血病类型是AML，儿童则为ALL占我国恶性肿瘤所致死亡率的第6位(男性)和第7位(女性)占儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率的第一位,6,病 因,生物因素：人类T淋巴细胞病毒型物理因素： X射线、射线等电离辐射 发病风险的高低取决于放射剂量、时间和年龄 照射可致DNA突变、断裂和重组，引起骨髓抑制化学因素： 工业毒物：苯及含苯的有机溶剂 药物：乙双吗啉、烷化剂及拓朴异构酶抑制剂遗传因素：同卵双胎、具有遗传倾向的综合征其他血液病：MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH,7,发 病 机 制,可能是多步骤的，至少两类分子事件共同参与二次打击学说 克隆性异常造血细胞生成，并获得增殖和/ 或生存优势，多有凋亡受阻 造血细胞分化阻滞或分化紊乱,两类分子事件共同参与白血病发生,8,第二节 急性白血病,9,AML的FAB分型,1976年由法-英-美协作组提出以骨髓形态学为基础共分8型原始细胞比例下限为 30%,10,11,AML的WHO分型,最新版本在2008年提出综合考虑骨髓形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)特点，即MICM分型原始细胞比例下限为 20%当原始细胞比例10109/L者称为白细胞增多性白血病，100109/L者称为高白细胞性白血病小部分患者白细胞可80g/L（合并白细胞淤滞除外） 维持血小板10109/L 输注前宜辐照和使用去白细胞滤器防治高尿酸血症肾病 水化、碱化、降尿酸 纠正电解质失衡维持营养,24,抗白血病治疗,诱导缓解治疗,缓解后治疗,巩固化疗,造血干细胞移植,25,完全缓解的定义,白血病的症状和体征消失外周血中性粒细胞绝对值1.5109/L， PLT100109/L，血涂片中无白血病细胞骨髓中原始粒型+型（原单十幼单或原淋十幼淋）5%，M3型原粒十早幼粒5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失,26,非APL的诱导缓解治疗,“3+7”方案蒽环类药物+标准剂量阿糖胞苷最常用的是IA方案和DA方案，总CR率为50%80%，但IA的1疗程CR率高于DA高三尖衫酯碱(HTT)与上述方案联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率中、大剂量Arac联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS,27,常用化疗方案,28,复查骨髓时机骨髓抑制期（停化疗后第714天）恢复期（停化疗后第2128天） 1疗程获CR者DFS长 2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐 药，需换化疗方案或行allo-HSCT,非APL的诱导缓解治疗,29,APL的诱导缓解治疗,全反式维甲酸(ATRA)+蒽环类药物 ATRA：2045mg/(m2d)砷剂小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡，国内常用的诱导方案为ATRA+蒽环类+砷剂不能耐受蒽环类的选用ATRA+砷剂治疗过程中需高度警惕分化综合征,30,分化综合征,初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者较易发生机制：细胞因子大量释放、黏附分子表达增加临床表现 发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、 胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急 性肾功能衰竭甚至死亡竭治疗 出现上述任一表现，均可考虑加用激素，同时 予吸氧、利尿、可暂停ATRA,31,缓解后治疗,CNSL预防 初诊WBC100109/L、伴髓外病变、 M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者应在CR 后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次 APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次APL：获取分子学缓解后需以化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗约2年,32,缓解后治疗,年龄60岁的患者，根据危险度分组选择不同的治疗方案预后不良组:首选异基因移植(allo-HSCT)预后良好组(非APL):首选大剂量阿糖胞苷(HD Ara-c)为基础的化疗预后中等组:配型相合的allo-HSCT和HD Ara-C为基础的化疗均可选用自体移植：无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后中等组及预后良好组,33,缓解后治疗,无法进行危险度分组者参考预后中等组治疗若初诊时的WBC100109/L，按预后不良组治疗因年龄、合并症等原因无法采用上述方案者，可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持,34,复发的定义,CR后在外周血重新出现白血病细胞骨髓原始细胞5%(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)髓外出现白血病细胞浸润,35,复发、难治性AML的治疗(非APL),无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案含G-CSF的预激方案HSCT：再诱导达CR后应尽快进行临床试验：耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗,36,ATOATRA再诱导CR后融合基因转阴者: 自体HSCT或砷剂（不适合移植者）CR后融合基因仍阳性者 allo-HSCT或参加临床试验,复发APL的治疗,37,老年AL的治疗,常伴有不良染色体核型 合并一定基础疾病 可能由MDS转化或继发于一定的理化因素 提倡个体化治疗多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的治疗方案有HLA相合同胞供体者可行非清髓性造血干细胞移植(NST),38,预 后,若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右部分患者可通过现代治疗长期生存APL若能避免早期死亡，则预后良好，多可治愈以下类型预后较差 继发于放、化疗或MDS 需要多疗程化疗方能缓解 多药耐药 复发 合并髓外白血病,39,展 望,全基因组测序、全外显子测序、第二代测序等基因组技术的飞速发展有望发现更多白血病相关的