溶血性贫血

溶血性贫血,1,定义,溶血性贫血（hemolytic anemia）是多种病因引起红细胞寿命缩短或过早破坏，且超过了骨髓代偿造红细胞能力的一组疾病。,2,贫血病因分类 红细胞和血红蛋白生成不足 红细胞破坏增加(溶血) 红细胞丢失过多,3,红细胞破坏增加红细胞内在异常 红细胞膜结构异常： 遗传性球形红细胞增多症 遗传性椭圆形红细胞增多症 PNH等。 红细胞酶缺陷： G6PD缺乏、苯丙酸激酶（PK）缺乏 血红蛋白结构或合成障碍 地中海贫血、异常血红蛋白病红细胞外在因素免疫性：体内存在破坏RBC的抗体， 新生儿溶血症 ,自身免疫性溶血, 药物 性免疫性溶血等 非免疫性： 感染、理化因素、毒素、脾亢、DIC等,4,临床表现,患者的临床表现主要取决于溶血的场所、程度、速率等及持续的时间以及心肺的代偿能力和基础病。急性溶血多为血管内溶血，发病急骤。寒战、发热、头痛、呕吐、四肢腰背疼痛及腹痛、血红蛋白尿、甚至休克。黄疸贫血,5,慢性溶血多为血管外溶血，发病缓慢，症状较轻特征：贫血、黄疸、脾大。一般患者对贫血有较好代偿，症状较轻可并发胆石症、肝功能损害。再生障碍性危象。,6,Hb的结构和功能,结构： Hb =血红素 + 珠蛋白 血红素=原卟啉 + Fe+ 珠蛋白=1对 类 肽链 + 1对非类 肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类 和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2,7,血红蛋白结构示意图,8,9,红细胞破坏增加的检查胆红素代谢（非结合胆红素升高）尿分析（尿胆原升高）血清结合珠蛋白（降低）血清游离血红蛋白（升高）尿血红蛋白（阳性）乳酸脱氢酶（升高）外周血涂片（破碎和畸形红细胞升高）,10,红细胞生成代偿增生的检查网织红细胞计数（升高）外周血涂片（出现有核红细胞）骨髓检查（红系造血增生）红细胞肌酸（升高）,11,12,治疗原则,去除病因糖皮质激素和其他免疫抑制剂输血或成分输血脾切除术其他治疗,13,一、遗传性球形红细胞增多症,病因和发病机制本病大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。,14,红细胞膜双层脂质不稳定以出芽形式形成囊状而丢失，使红细胞表面积减少，表面积与体积比值下降，红细胞变成球形红细胞膜阳离子通透增加，钠和水进入胞内而钾透出胞外，为了维持红细胞内外钠离子平衡，钠泵作用加强致ATP缺乏，钙-ATP酶受抑，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。球形红细胞的细胞膜变形性能和柔韧性能减弱，少量水分进入胞内即易胀破而溶血，红细胞通过脾时被破坏而溶解，发生血管外溶血,15,垂直作用异常会减少红细胞表面积，导致球形红细胞出现。,垂直的相互作用（Vertical interaction） 垂直于红细胞膜平面，参与骨架网络结构域整体膜成分的附连 a. 血影蛋白锚蛋白带3蛋白接触 b. 带4.2蛋白辅助带3蛋白与锚定蛋白结合,16,临床表现,贫血 慢性过程中可发生急性溶血 黄疸 脾大 可并发色素性胆石症溶血危象 贫血黄疸突然加重，伴有发热，寒战，呕吐，脾肿大显著并由疼痛再生障碍危象 表现为红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有白细胞及血小板减少,17,实验室检查,外周血象 贫血，网织红细胞增高，白细胞、血小板正常外周血涂片：可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征红细胞渗透脆性试验 溶血的证据：血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。红细胞自身溶血试验阳性。骨髓象示红细胞系统明显增生分子生物学方法可确定基因突变位点,18,诊断和鉴别诊断,症状：贫血、黄疸、脾大球形红细胞增多 红细胞渗透脆性增加Coombs试验鉴别自身免疫性溶血,19,治疗,一般治疗 注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。 防治高胆红素血症输注红细胞 脾切除或大部分脾栓塞 应于5岁以后进行为防止术后感染，应在术前12 周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防治疗1 年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如PLT800109/L，应予抗血小板凝集药物如双嘧达莫等。,20,红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,一种性连锁不完全显性红细胞酶缺陷病。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、江西、贵州等省（自治区）的发病率较高,21,遗传学,本病是由于调控G-6-PD 的基因突变所致。 G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）,22,发病机制,氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制为：G-6-PD缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷（NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽（GSH） 。而使红细胞膜蛋白和酶蛋白中的巯基遭受氧化，破坏了红细胞膜的完整性。NAGPH减少后，使高铁血红蛋白（MHb）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增加致红细胞内还可溶性变性珠蛋白小体（Heinz body）形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，导致溶血。新生的红细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性” ，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血，呈“自限性” 。蚕豆诱发溶血的机理未明，蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病,23,临床表现,伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 此类药物包括：抗疟药（伯氨喹啉、奎宁等），镇痛退热药（阿司匹林、安替比林等） ，硝基呋喃类，磺胺类药，砜类药，萘苯胺，大剂量维生素K，丙磺舒，川莲，腊梅花等。常于服药后13天出现急性血管内溶血。黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续12 天或1周左右临床症状逐渐改善而自愈,24,蚕豆病 常见于10岁以下小儿，男孩多见常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。进食蚕豆或其制品后2448小时内发病表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹啉型药物性溶血相似,25,新生儿黄疸 感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血黄疸大多于出生24天后达高峰肝脾肿大，贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。,26,感染诱发的溶血细菌、病毒感染感染后几天之内发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。,27,先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）无诱因出现慢性溶血婴儿期发病表现为贫血、黄疸、脾大可因感染或服药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。,28,实验室检查,红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验 常用3种方法： 高铁血红蛋白还原实验荧光斑点试验硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法红细胞G-6-PD活性测定 Clock与Mclean法 NBT定量法G-6-PD/6-PGD比值测定变性珠蛋白小体生成试验,29,诊断,阳性家族史或过去病史食蚕豆或服药物史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者急性溶血特征,30,治疗,去除诱因。纠正电解质失衡，碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。严重贫血时，可输给G-6-PD正常的红细胞12 次。密切注意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。 新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。,31,预防,在G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查；已知为G-6-PD缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。,32,地中海贫血,地中海贫血又称海洋性贫血（thalassemia） 、珠蛋白生成障碍性贫血，是遗传性溶血性贫血的一组疾病。其共同特点是珠蛋白基因的缺陷，使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。,33,病因和发病机制,正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即、和。根据珠蛋白肽链组合的不同形成三种血红蛋白，即HbA（22）、HbA2（22）和HbF（22） 。当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍的不同，分别称为、和等地中海贫血。其中以和地中海贫血较为常见,34,地中海贫血,重型：又称Cooley贫血。贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸。地中海贫血特殊面容：表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多0.40，这是诊断重型地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。,35,轻型：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变红细胞渗透脆性正常或减低血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.0350.060） ，这是本型的特点。HbF含量正常。 中间型：临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.400.80，HbA2含量正常或增高。,36,11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童,4岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，身高仅80公分,37,38, 地中海贫血,静止型：患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Barts含量为0.010.02，但3 个月后即消失。 轻型 ：患者无症状。红细胞形态有轻度改变；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Barts含量为0.0340.140，于生后6个月时完全消失。 中间型：又称血红蛋白H病。患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型 地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25 Hb Barts及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Barts，其含量约为0.0240.44。包涵体生成试验阳性。,39,重型：又称Hb Barts胎儿水肿综合征。胎儿常于3040 周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨