先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症（二） （congenital adrenalhyperplasia，CAH）,第三军医大学西南医院内分泌科,1,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,2,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分 类 CAH 治 疗,主要内容-复习（）,3,CAH概述,先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 是一组常染色体隐性遗传病，90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 增高，使酶阻断前质17羟孕酮 (17-OHP) 及旁路代谢产生雄激素(睾酮) 增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法,4,新生儿中的发病率为1/160001/20000。误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象而危及生命。随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高,5,CAH病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素,6,肾上腺,7,8,肾上腺皮质激素 盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松 性激素：雄激素 皮质 : 约占肾上腺的8090。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层 髓质 约占肾上腺的1020,9,10,肾上腺皮质激素的合成及调节,正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定,11,醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,12,肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,心、血管重构,13,CAH临床概述,女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度常见的酶缺陷包括: 21 - 羟化酶（占90%95%） 11 - 羟化酶、占58 17 - 羟化酶 罕见 3 - 类固醇脱氢酶、及其少见,14,CAH的分子遗传学,15,16,先天性肾上腺皮质增生,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP21,皮质醇,Cortisol,17,复习：21-OHD的临床表现,(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌不足引起的后果失盐型：皮质醇+醛固酮分泌严重不足。产前发病 出生后2-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。产前发病 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等， 一般不会出现肾上腺危象。非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。产后发病,18,（二）雄性激素分泌过多引起的后果：失盐型：雄性激素分泌明显增多胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。 男性：出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。 女性：男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经。单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。非经典型：男性化轻微或没有。,复习：21-OHD的临床表现,19,20,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶缺陷症,肾上腺CT平扫和增强扫描,21,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶缺陷症,骨骺已闭合,22,2,先天性肾上腺皮质增生 - 21-羟化酶缺陷症,肾上腺CT平扫加增强扫描,23,复习：21-OHD的治疗,、盐皮质激素治疗、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。、9-氟皮质醇 0.050.1mg/d。、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。、失盐型要增加NaCl的摄入量。,24,25,26,21-OHD的治疗,（三）手术治疗外阴整形手术：3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。 改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。,27,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,28,29,先天性肾上腺皮质增生- 11b-羟化酶缺乏,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP11B,皮质醇,Cortisol,30,11B一羟化酶缺陷将无法催化11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇发生进一步反应，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)与皮质醇生成减少。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生。而由于DOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRA受到抑制，表现为高血压和低血钾。同时过量的部分前体物质将通过17ct一羟化酶1 7，20碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两性畸形、男性假性性早熟,31,11-羟化酶缺陷症11-OHD,病例数占CAH第二位，约58，活产婴儿的1/100,000；以色列及某些国家中的犹太人发病率高，占活产婴儿的1/30,0001/40,000；摩洛哥犹太人占活产婴儿的1/5000；我国无数据；,32,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,CPY11B1 基因W116C/L299P 两位点错义突变与该病有关。临床表现为程度较轻的男性化症状，可有血压增高、钠潴留等表现临床表现与21-羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻可有高血压和尿潴留高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升,33,约2/3患者有高血压、低血钾女性：男性化，但一般男性化体征较弱 只有阴蒂肥大，月经紊乱男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿童期才出现性早熟体征4. ACTH轻度升高或正常，皮质激素低5. RAS系统受抑制,先天性肾上腺皮质增生- 11b-羟化酶缺乏,34,11-OHD分子遗传学和病理生理,CYP11B1基因位于染色体8q21-2211-羟化酶缺陷使11-脱氧皮质醇转变为皮质醇，以及11-脱氧皮质酮转变为皮质酮受到阻断。其结果是：F，Ald，ACTH，P，17-OHP，DOC（去氧皮质酮），DHEA（脱氢表雄酮） ，A4 雄烯二酮），T。,35,11-OHD的临床,因T，出现男性化的表现，一般比21-OHD轻；因DOC，会出现高血压（轻至中度），有些会有低血钾。虽F，不会出现失盐表现，不会出现肾上腺危象。经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压。非经典型：出生时无男性化表现及高血压，至青春期后才出现，轻微。治疗：用地塞米松或强的松,36,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,37,38,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,罕见3-HSD基因突变男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重,39,17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,40,41,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质醇,Cortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,3b-HSD 3b-HSD,CYP17,CYP17,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺陷症,42,2,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺乏,社会性别：女性，19岁，学生，主因逾青春期第二性征不发育，发现高血压、低血钾7天入院,幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后,43,44,17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,罕见；由CYP17 基因发生突变, 该基因位于人类常染色体10q24-25，17-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列症状，女性：则出现第二性征不发育、原发闭经，男性：出现假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸低钾性碱中毒和高血压,45,先天性肾上腺皮质增生 - 17a-羟化酶缺陷症,在国内报道中发病率仅次于CYP21缺陷症的CAH，有地域和种族差异。以皮质醇合成不足、性激素分泌减少为主要表现智力正常，体力较差，易感冒经典的临床表现是男性女性化、女性发育差，无月经来潮，高血压、低血钾,46,此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为17一OHPN 17-羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中DOC大量增加。该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的不足，所以患者极少出现肾上腺皮质功能不足的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起PRA抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而发生双侧肾上腺增生。,47,此酶缺乏则不能使17-OHP及17-羟孕烯醇酮发生链裂解，进而使得雌激素和肾上腺雄激素的前体物质去氢表雄酮和雄烯二酮的生成发生障碍。故而此酶缺乏时雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍，导致女性(46，xx)第二性征不发育，表现为性幼稚、原发性闭经；男性睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现,48,17-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症 17-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency (17-OHD),17-OHD约占CAH病例总数1，占第三位。国外至98年只报告120例。国内报告约20例。2003年统计24例。,49,50,17-OHD的分子遗传学特点,CYP17基因位于染色体10q24.3，含8个外显子，7个内含子。CYP17编码的酶有两种作用：1）17-羟化酶2）17.20碳链裂解酶17-OHD的基因突变已报告的有30多种，造成酶活性不同程度的缺失，包括17-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。,51,完全性17-OHase/17.20-lyase联合缺陷症的激素分泌异常,影响肾上腺和性腺1， 17-OHP ，皮质醇；ACTH2，T ，DHEA，A4， E2； LH， FSH3，孕酮(P)，DOC，B ；肾素活性 ，Ald继发。,52,17-OHD的临床表现,17-OHase/17.20-lyase完全性联合缺陷：盐皮质激素分泌过多：高血压，低血钾。性激素分泌缺陷：性腺不发育，46，XY和46，XX均表现为幼稚女性表型，原发闭经，第二性征不发育。皮质醇分泌缺陷：因盐皮素过多而不会出现明显的皮质醇分泌缺乏的症状。因ACTH，可有色素沉着。,53,17-OHD的临床表现,17-OHase/17.20-lyase部分性联合缺陷； 比完全性联合缺陷轻 46，XY者，可具有正常男性或两性畸形的外生殖器。 46，XX者，可能有自发的月经，也可能血压正常和/或血钾正常。孤立性17.20-lyase缺陷：糖皮素和盐皮素分泌正常。仅性激素分泌低下。,54,17-OHD的诊断,就诊年龄多数在青春发育期发现第二性征不发育，不来月经而就诊，少数在儿童期因高血压和/或低血钾就诊。临床表现特点高血压、低血钾、第二性征不发育实验室检查：肾上腺、性腺激素ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II性染色体盆腔B超、肾上腺CT,55,17-OHD的治疗,小剂量地塞米松，0.3750.5mg/d必要时加用降压药46，XY者原始性腺手术切除雌激素或雌孕激素人工周期心理治疗,56,治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮质激素不足，维持皮质醇正常水平，降低ACTH至或接近正常水平。我国成年患者， 应用小剂量地塞米松(010375mgd)可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量 随诊中应注意调整剂量应避免引起医源性库欣综合征，并注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症。如在服药后出现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可收到较好的效果。对染色体核型为46xY的患者，应预防性地切除发育不良和位置不正常的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定是否适当补充雌激素，以促进其“女性”第二性征的发育,57,各种类型CAH临床实验检查,生化检测：尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据,58,血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常,59,其他检查,染色体检查：外生殖器严重畸形骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断,60,正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：出生时体积较大，是肾脏的1/3，出生后肾上腺逐渐缩小。有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，其容积在生后2 周内下降至腺体总容积的3%，肾上腺明显缩小。新生儿及婴儿期肾上腺的长径约0.93.6cm，平均约1.5cm，厚约0.20.5cm。CAH 婴儿期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼儿期则厚于膈脚。通过影像学手段，可直接观察肾上腺形态及大小，提供重要的诊断依据。该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增大，皮髓质分界清晰，内部低回声多见，亦可见稍高回声，分布均匀。肾上腺表面可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流信号增多。,61,各种类型的CAH临床特征小结,62,各种类型CAH实验室检查,63,ACTH激发试验 激发后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型sv/sw 非典型NC 可能正常,64,ACTH激发试验 新生儿 青春前 青春发育后 基础 60min 基础 60min 基础 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(.) 25 190 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH剂量: 新生儿0.1mg, 2岁0.15mg, 2岁成人0.25mg,65,诊断:可根据临床表现进行诊断,鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常,66,治 疗 早期诊断 早期治疗 防止危重症 远期 替代治疗 减少雄性激素产物 防止雄性化 维持良好的生长发育 防止生育力损害,67,重症治疗纠正脱水 （抗休克） 纠正电解质、 酸碱平衡紊乱 皮质激素替代: 糖皮质激素 盐皮质激素,68,纠正脱水、电解质紊乱 等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时） 依据脱水程度、性质/ 60-100ml/kg/d 液体根据血钠情况补钠 mmol=135-测定值0.6 体重纠正高钾 减轻损害 10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量 碱化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰岛素0.3U,具体治疗,69,CAH 常规治疗用 HC, FC 及剂量,HC替代量(生理剂量) 6 - 8mg/m2/dCAH治疗需 HC 超生理剂量（需个体化）:25mg/m2 /d 将影响生长盐皮质激素不足 加FC非加HC HC mg/m2/d F C SW型 15 20 0.05-0.2mg/d 0.15mg/m 2/d 1月龄 15 25ug/d SV型 15 20 10 15 NC型 10 15,70,T ,HC 合理,矮小 性早熟,生存质量 ,21OHase ,ACTH ,促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂,抑制T合成,双肾上腺截除,HC缓释剂,Dx小剂量,促性腺激素释放激素类似物GH,芳香化酶抑制剂 雌激素受体拮抗剂,外阴矫治手术,精神心理疏导,基因治疗,干细胞治疗,Int J Ped Endo 2010, May,670960,CAH 治 疗 途 径 的 探 索,TR拮抗剂,71,为解决患者身高及长期使用糖皮质激素产生的生长抑制效应，治疗期间可使用生长激素（GH）及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，联合使用可改善中枢性性早熟儿童的最终身高。还有报道使用促肾上皮质激素释放激素(CRH)或ACTH 的拮抗剂直接抑制ACTH，此方法有待进一步研究,72,双肾上腺全截除,理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病） 手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素）， ACTH未全抑制下Nelson syn.肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆ACTH,有患垂体微腺瘤风险2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH目前仅限于难治病例，不作为预防性措施,Int J Ped Endo 2010, May,670960,73,手术治疗对于难以用药物控制的高雄激素血症， 可通过手术切除双侧肾上腺，但术后可能出现肾上腺危象，发生Nelson 综合征等并发症，故应权衡利弊，慎重选择手术。对于有假两性畸形的女性患者，可考虑通过手术矫正外生殖器畸形，目前公认最佳手术时间为26 个月，手术方法较复杂，但对于改善患者的心理状况并提高生活质量至关重要。,74,抗雄激素 （一）,抑肾上腺T合成 酮康唑 抑制T, DHEA合成 抑制20，22 侧裂链酶，17OH,17,20裂链酶 肝损，干扰P450依赖代谢药物的 作用，F 醋酸Abiraterone 较酮康唑抑酶活性高 6-7倍 BP,血K,浮肿（因前体激素）,Int J Ped Endo 2010, May,670960,75,抗雄激素 （二）,雄激素受体拮抗剂 Flutamide 与AI及小剂量HC联合治疗CAH GV,BA成熟延缓，GC用量 肝损 Bicalutamide( Flutamide衍生物 ） 与AnR亲和较 Flutamide 大2倍 半衰期长（1周），毒性大减 已用于治前列腺癌 用于治CAH 有前景,76,第一代Testolactone 用于治性早熟，CAH(联合Flutamide+小剂量 GC)治2年虽An,但GV,BA成熟减缓，无长 期副作用第三代Letrozole,Anastrozole 治疗某些矮身材有效(抑BA,Gn,睾 雄大鼠用后T，E2， FSH(因 E2） InhB无显著变化 精子生成大致正常 现有报道尚少,Int J Ped Endo 2010, May,670960,芳香化酶抑制剂,77,Tamoxifen，Raloxifen 对乳腺癌有