出血性疾病ITP庆云

出血性疾病-ITP,北京大学第一医院血液内科 欧晋平,1,病例1 李,女,25岁,已婚,主因间断出现皮肤红色斑点3周于1994年8月29日急诊收入院。 患者3周前无诱因出现四肢皮肤红色斑点 ，散在分布，微痒，不高于皮面，外院给以抗过敏治疗无效，就诊我院门诊查血红蛋白116g/L,白细胞5.1109/L,血小板16109/L，因拒绝骨穿到中医院中药治疗，四肢斑点仍不断出现，后出现鼻衄，故收入我院进一步诊治。 既往史、个人史、家族史、月经婚育史均无特殊。 查体：生命体征正常，除四肢偶见出血点、紫癜，右膝可见一2.02.0cm大小瘀斑外，未见其它异常。 入院后化验血常规显示WBC 8.3109/L，Hb 118g/L，Plt 13109/L；PT 11.9s，APTT 35s，Fbg 3.7g/L，TT 16s， D-dimer 0.5mg/L。肝肾功能正常。,2,病例2 男性，50 岁，农民，主因发热、寒战、皮肤瘀斑2小时就诊我院急诊科。 患者发病前6 小时曾屠宰一头不明原因的病死猪，随后出现寒战、高热、精神恍惚，2 小时后被家人送到急诊室。 入院查体：T 39.3 ，P 104次/分，R 20次/分，BP 80/50mmHg。意识不清，全身皮肤多处瘀斑，无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。无贫血貌。颈抵抗（-）。心率104次/分，律齐，心音减弱。双肺（-）。腹软，肝脾未及。双下肢不肿。 既往：体健，无药物及食物过敏史。多年从事屠宰工作，无放射线及毒物接触史。 入院后化验血常规显示WBC 16.4109/L，Hb 135g/L，PLT 20109/L；PT 16.9s，APTT 70s，Fbg 0.70g/L，TT 20s，D-dimer 3.55mg/L。肝肾功能正常。,3,2个病例的共同特点：（1）出血表现 （2）自发出血 出血性疾病,4,出血性疾病Hemorrhagic diseases,因止血机制异常而引起，以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病,5,6,7,8,正常止血机制： 三要素：血管因素 血小板因素 凝血因素： 三机制：凝血机制 抗凝机制 纤溶机制,9,出血性疾病的分类,血管壁异常： 先天性或遗传性： 遗传性毛细血管扩张症 家族性单纯性紫癜 先天性结缔组织病 获得性： 败血症、过敏性紫癜、维生素C及P缺乏症、 糖尿病、库欣病、结缔组织病、动脉硬化、机械性紫 癜和体位性紫癜,10,血小板异常： 生成减少：再障、白血病、放化疗 血小板减少 破坏过多：ITP 消耗过多：DIC、TTP数量 分布异常：脾亢 血小板增多：原发性血小板增多症 遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征质量 获得性：抗血小板药物、感染、尿毒症、 异常球蛋白血症,出血性疾病的分类,11,凝血异常 先天性或遗传性： 血友病A、B，遗传性FXI缺乏症 遗传性凝血酶原、FV、VII、X缺乏症 遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症 遗传性FXIII缺乏及减少症 获得性: 肝病性凝血障碍 维生素K缺乏症 尿毒症性凝血异常,出血性疾病的分类,12,抗凝及纤维蛋白溶解异常 获得性：肝素过量， 双香豆素过量，敌鼠钠中毒， 抗因子VIII、IX抗体形成， 蛇咬伤，水蛭咬伤， 溶栓药物过量,出血性疾病的分类,13,复合性止血机制异常 先天性或遗传性：血管性血友病(vWD) 获得性：DIC,出血性疾病的分类,14,出血性疾病的诊断,病史： 出血特征：发病年龄、部位、持续时间、出血量 出血诱因：自发出血或与手术、创伤、药物的关系 基础疾病：肝病、肾病、糖尿病、感染等 家族史：类似病史或出血病史 饮食及营养状况,15,体格检查： 出血范围、部位、是否对称分布 是否伴有贫血、肝脾淋巴结肿大、黄疸、蜘蛛痣、 腹水、关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团 生命体征及末梢循环,出血性疾病的诊断,16,出血性疾病诊断：症状与体征,17,出血性疾病诊断：症状与体征,遗传性毛细血管扩张症,巨球蛋白血症,过敏性紫癜,18,出血性疾病诊断：症状与体征,血小板减少 皮肤出血点,血小板减少 口腔粘膜出血,颅内出血,眼结膜出血,19,出血性疾病诊断：症状与体征,瘀斑,皮下血肿,腹部皮下巨大血肿（假瘤）,关节血肿,20,出血性疾病诊断：症状与体征,皮肤大片淤斑,21,出血性疾病诊断：实验室检查 反映血管壁功能的试验,22,出血性疾病诊断：实验室检查 反映血管壁功能的试验,23,出血性疾病诊断：实验室检查 反映血小板数量及功能的试验,24,出血性疾病诊断：实验室检查 反映凝血功能的试验,25,出血性疾病诊断：实验室检查 反映纤维蛋白溶解的试验,26,诊断步骤,确定是否出血性疾病,初步临床分类,确定诊断,27,回顾病例1特点：年轻女性，自发皮肤出血表现，无家族史，化验血小板降低，凝血功能正常。回顾病例2特点：中年男性，起病急骤，接触病死猪为诱因，感染中毒性休克表现，出血表现，化验血小板降低，PT、APTT、TT均延长，Fbg降低。,28,自发出血 出血性疾病 血管壁 血小板 凝血/抗凝/纤溶 复合机制,29,根据出凝血功能筛查试验的结果初步分析原因（分类）,血小板功能异常 /血管异常 /FXIII缺陷,血小板数量异常/ 血小板功能异常,内源性凝血途径异常（血友病、肝素抗凝、内凝血途径的因子抑制物等）,外源性凝血途径异常(肝脏疾病早期、维生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等),共同通路凝血途径异常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物质等）,复合因素：DIC、严重肝脏疾病等,缩写BPC 血小板APTT 活化的部分凝血活酶PT 凝血酶原时间TT 凝血酶时间Fig 纤维蛋白原,符号 正常 升高或延长 降低或减少,有出血表现,纤维蛋白原缺陷、原发纤溶等,30,推断病例2的发病机制为复合机制 排除肝脏疾病 DIC? DIC诊断标准 DIC诊断成立 （自学并掌握DIC的诊断标准、与重症肝病的鉴别 诊断及治疗原则）,31,出血性疾病的防治,一、病因防治： 遗传性：婚前咨询、产前诊断， 针对患者、家属、社区人员宣教 获得性：防治原发病 避免使用加重出血的药物：出血倾向者：避免使用华法令、肝素等抗凝药 禁用抗血小板药 避免外伤、剧烈运动 手术前替代治疗凝血因子缺乏：避免肌注,32,二、止血治疗补充血小板和（或）相关凝血因子1、新鲜血浆或新鲜冰冻血浆： 含有除TF、Ca+所有凝血因子2、血小板悬液3、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子 重组活化VII因子,出血性疾病的防治,33,二、止血治疗止血药物：1、收缩血管、增加毛细血管致密度： 安络血、芦丁、垂体后叶素、维C、糖皮质激素2、合成凝血因子：VitK3、抗纤溶：氨基己酸、止血芳酸、止血环酸、抑肽酶 4、促进凝血因子释放：DDAVP（去氨加压素）5、局部止血药：凝血酶、明胶海绵局部加压包扎，外科手术,出血性疾病的防治,34,根据出凝血功能筛查试验的结果初步分析原因（分类）,血小板功能异常 /血管异常 /FXIII缺陷,血小板数量异常/ 血小板功能异常,内源性凝血途径异常（血友病、肝素抗凝、内凝血途径的因子抑制物等）,外源性凝血途径异常(肝脏疾病早期、维生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等),共同通路凝血途径异常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物质等）,复合因素：DIC、严重肝脏疾病等,缩写BPC 血小板APTT 活化的部分凝血活酶PT 凝血酶原时间TT 凝血酶时间Fig 纤维蛋白原,符号 正常 升高或延长 降低或减少,有出血表现,纤维蛋白原缺陷、原发纤溶等,35,推断病例1的发病机制为血小板减少,36,血小板减少的原因？生成减少：骨髓穿刺破坏过多：血小板寿命缩短 骨髓穿刺 分布异常：脾脏大小消耗过多：查FDP、D-二聚体,37,血小板破坏的原因： 免疫破坏 PAIgG 蛋白电泳、免疫球蛋白、 C3、C4、RF、ANA谱等,38,病例1（续） 实验室检查： Hb 113g/L，WBC 7.5109/L, Plt 11109/L 尿便常规正常，血生化正常，感筛四项正常 血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体C3、ASO、RF、CRP 均正常 ANA谱正常，PAIgG升高辅助检查： 胸片正常，心电图正常 腹部B超示：肝胆胰脾双肾未见异常 骨髓细胞学：增生明显活跃，粒红两系基本正常， 见206个巨核细胞（幼稚60，过渡97，裸核49）,39,血小板减少的原因： 免疫性血小板减少 证据：PAIgG升高 骨髓巨核细胞增多，无产板巨核,40,特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenia Purpura ITP),系血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。以广泛皮肤粘膜或内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育、成熟障碍、血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。,41,发病率: 3 例 /（ 100,000 人*年）罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,合计,年龄(岁）,年平均发病率(/十万人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均发病率(n=1145),42,出血事件计数/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血风险（按年龄分组）,年龄(岁）,年龄(岁）,43,慢性ITP患者生活质量低于癌症患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,与ITP患者比较：高血压(P0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P= 0.0003)糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 症,高血压,关节炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或瘫痪病人,44,ITP国内专家共识（2012年再次修订） ITP的命名,特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)原发免疫性血小板减少症（primary immnue thrombocytopenia, ITP),45,ITP发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,46,自身反应性抗体介导的血小板清除,47,Zucker-Franklin D 297:517,48,ITP发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,49,Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,50,Platelet production is suboptimal in ITP patients,Autologous 111In-platelet studies show platelet production normal in 2/3 patientsTPO levels normal in 75% of ITP patients (relative TPO deficiency) Autoantibodies inhibit both Mk growth and Mk apoptosisTrail-mediated megakaryocyte para-apoptosis leading to in vitro dysmegakaryocytopoiesis and impaired platelet production,51,ITP相关检查,52,诊断要点,血小板计数减少，形态无异常脾脏不大骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少 药物相关性血小板减少 病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少 继发于SLE、MPD的血小板减少,53,疾病分期,新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症ITP：血小板10109/L，出血表现难治性ITP：脾切除无效或复发 需治疗以降低出血危险 除外其他原因,54,治疗,紧急治疗新诊断ITP的一线治疗成人ITP的二线治疗,55,治疗目标： 血小板多少够用？ 血小板30109/L，无明显出血征象,56,治疗目标,1、下述的危险因素增加出血风险：（1）年龄的增加、患病时间延长，出血风险加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血压；（5）外科手术或外伤；（6）感染；（7）必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。 2、若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：20109/L；拔牙或补牙： 30109/L；小手术： 50109/L；大手术： 80109/L；自然分娩： 50109/L；剖腹产： 80109/L。,57,治疗方法选择,58,以发病机制为依据的ITP 治疗,促进血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯汀） -Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破坏： - Steroids （甾体类激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美罗华）,59,紧急治疗,重症ITP（血小板计数10109/L），活动 性出血或需要急诊手术关爱患者方案：血小板输注IVIg和/或大剂量糖皮质激素重组人活化因子（rhFa）,60,新诊断ITP的一线治疗,短程肾上腺糖皮质激素：泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗,61,成人ITP的二线治疗,脾切除： 正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上；泼尼松有效，维持量30mg/d；糖皮质激素禁忌。药物治疗： 利妥昔单抗，TPO和TPO受体激动剂，硫唑嘌呤，环孢素A，达那唑，长春碱类,*Godeau B, et al. Blood. 2008;112:999-1004.# Gudbrandsdottir S, et al. Blood. 2013,121:1976-81. Saleh MN, et al. Blood. 2013, 121: 537-45.,62,治疗反应,Individual agents for treatment of ITP and the time to the first and peak responses if using the reported dose rangeAgent treatment Reported dose range Time to initial response Time to peak