癫痫持续状态的药物治疗

癫痫持续状态的药物治疗,1,Agenda,癫痫持续状态概况癫痫持续状态的处理流程癫痫持续状态的药物治疗,2,药物,注射,/status-epilepticus-labeled-jones-1e-neurology-neurosciences-frank-h-netter-6989.html,3,癫痫持续状态( status epilepticus， SE)定义,1.临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版2.Epilepsia.2015;56(10):15151523.,一次癫痫发作持续 30分钟以上，或反复多次发作持续30分钟， 且发作间期意识不恢复至发作前的基线状态,一次癫痫发作持续时间超过该型癫痫发作大多数患者发作的时间，或反复发作，在发作期间患者的意识状态不能恢复到基线状态从临床实际操作角度，全面性惊厥性发作持续超过5分钟，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15分钟，或者5-30分钟内两次发作间歇期意识未完全恢复者，即可考虑为早期SE,癫痫持续状态是一种源于癫痫终止机制失败，或由新的致痫机制导致异常延长的癫痫发作（在时间点t1之后）是一种可能造成脑长期损伤（在时间点t2之后）的疾病，根据癫痫的类型和持续时间，造成的损伤也不同，包括神经元坏死、神经元损伤和神经元网络改变,提出两个可衡量的指标t1和t2：t1表示初始治疗时间点，t2表示可能出现长期风险的时间点第一个时间点为癫痫发作的时长，当达到t1时间点时，应视为“持续的癫痫发作”；第二个时间点是另一个时间节点，当发作超过该时间节点时就会有产生远期影响的风险其中强制阵挛性癫痫持续状态：t1=5min；t2=30min,从30分钟到符合临床实际的5分钟,定义SE的时间界限一再缩短，更加符合临床实际,传统的SE定义1,2001年ILAE提出临床上更为实用的定义1,2015年ILAE特别小组提出最新概念性定义2,4,分类,临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版,按照持续性癫痫发作类型分类惊厥性SE（convulsive SE,CSE）：根据惊厥发作类型发作可进一步分为全面性及局灶性非惊厥性SE（non-convulsive SE，NCSE）：指持续性脑电发作导致的非惊厥性临床症状，通常定义为30min,按照癫痫发作持续时间及对治疗的反应分类：早期SE：癫痫发作5min确定性SE（established SE）：癫痫发作30min难治性SE（refractory SE, RSE）：对二线药物治疗无效，需全身麻醉治疗，通常发作持续60min超难治性（super RSE）：全身麻醉治疗24小时仍不终止发作，其中包括减停麻醉药过程中复发,适合临床诊断的分类,适合临床治疗的分类,临床上最急最重,5,流行病学,SE是神经内科中仅次于急性脑血管病的危急重症1 发病率（来自一项系统性回顾）2：,1.实用医院临床杂志2013 年5 月第10 卷第3 期2.European Journal of Neurology 2004, 11: 8008103. Lancet 2006; 368: 222294. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:611615. 5.Lancet Neurol. 2011 October 10(10) 922930,年龄和病因是决定死亡的主要原因-SE的病死率较高，小儿病死率为3% (London) 3 ，成年人病死率 15.6% (Massachusetts)4大多数癫痫持续状态是急症， 短期死亡率为7.6-22%(Olmsted County, USA),长期死亡率为43% (Olmsted County, USA )2-在所有癫痫持续状态中，相对短期死亡率较高的是难治性SE，为16-39%( Italy, Germany, USA)5,6,对于癫痫持续状态治疗，时间是关键,有文献表明，随着发作时间的延长，发作会变得越来越难以控制1：癫痫发作如持续20分钟，大脑皮质氧分压将降低，脑细胞受损伤；持续状态若超过1小时，海马，杏仁核，丘脑及大脑皮质中间层将发生永久性细胞损害如未采取积极有效的措施极易导致患者死亡或脑组织出现不可逆转性损害2。,1.实用医院临床杂志2013 年5 月第10 卷第3 期2. European Journal of Neurology 2010, 17: 348355,7,急诊室前的治疗,SE的阶段及对应的处理过程,紧急处理,替代疗法：麻醉剂等,急救护理要素,Neurocrit Care.2012 Aug;17(1):3-23.,8,药物处理流程,全身抽搐或不易察觉的SE,病灶复杂、肌痉挛型或失神性SE,. MDZ 0.2 mg/kg 0.2-0.6 mg/kg/h and / or . PRO 2mg/kg 2-10 mg/kg/hm*,远期 ./P.O 抗癫痫药物VPA, LEV, LCM, TPM, PGB 或其他,PTB(THP)5 mg/kg(1mg/kg) 1-5 mg/kg/h,其他药物利多卡因，维拉帕米，Mg，KD，免疫抑制,其他方法外科，VNS，rTMS，ECT，低温治疗,其他麻醉药异氟醚，地氟烷，氯胺酮,一线药物,二线药物,即将发生及早期SE（5-30分钟）,确定及早期难治性SE（30分钟-48小时）,晚期难治性SE（48小时-数月）,Lancet Neurol. 2011; 10(10): 922930.,9,各治疗药物用法及注意事项,其中，丙戊酸钠用法简单，禁忌症少，且不需要心电监测,临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版,*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例）。除非其他治疗无效或不耐受, 丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）,10,苯二氮卓类等一线药物治疗部分无应答,从VACS的研究数据显示伴有意识障碍的NCSE或一些轻微不明显的SE患者因发作时间较长，能被一线抗癫痫药物的有效控制者不到15%1,2GCSE患者由于症状典型，诊断及时以及及时用药，也仅有55%的患者能被有效控制1,2研究发现对一线ADEs耐药者对二线三线AEDs有效者低于10%1,2研究发现，劳拉西泮一线用药的有效率为65%，若一线用药失败，仅有7.3%的患者对于苯妥英钠等二线药物有反应3,1. Treiman DM，Walton NY，Collins JF Treatment of status epilepticus if first drug failsJ Epilepsia，1999，40: 2432. Bleck TP Status epilepticus and the use of continuous EEG monitoring in the intensive care unitJ Continuum ( Minneap Minn) ， 2012，18( 3) : 560-5783. Epilepsia.2008;49(Suppl. 9):7478.,11,2012美国指南中丙戊酸钠在SE上的应用推荐,2012年美国神经重症学会癫痫持续状态治疗指南指出：丙戊酸钠注射液*是：SE急救处理的推荐*用药(b ,A) ；SE应急治疗的首选*用药（a,A）；难治性癫痫状态的优选*用药（a,B）。,Neurocrit Care.2012 Aug;17(1):3-23.,Class：干预有用有效。治疗获益明显超过风险Classa：研究证据/专家观点建议干预有用/有效。治疗获益超过风险Classb：研究证据/专家观点关于干预有用/有效的力度不强。需要更多数据：但是，在批准的情况下使用该治疗是合理的Class：干预无用或无效并且可能是有害的。风险没有超过获益Level A：从多样的，大量的，随机临床研究或Meta分析中获得了足够证据Level B：从不够严格的数据中，包括较小的、较少的随机临床研究、不随机研究、观察性分析中获得的有限证据Level C：证据基于专家/共识观点，病例报告或护理标准,*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例）。除非其他治疗无效或不耐受, 丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）,12,丙戊酸钠注射液能快速有效中止儿童难治性癫痫持续状态,结果表明：丙戊酸组中止发作的比率（80%），地西泮组（85%），两组间无显著性差异（P0.05）；控制难治性癫痫持续状态时间，丙戊酸钠组（5min）远低于地西泮组（17min），两组间有显著差异（ P0.001 ）；丙戊酸钠组没有患者需要机械通气或产生低血压，但是地西泮组60%患者需要机械通气，50%患者在注入地西泮后产生低血压。,J Child Neurol.2007Oct;22(10):1191-7.,终止发作率（%）,随机对照研究，5个月-12岁的难治性癫痫持续状态（30分钟），对比丙戊酸钠（原液与生理盐水按1：1稀释后，按30mg/kg缓慢静脉推注2-5分钟，如果10分钟内症状未能控制，则再按10mg/kg给药1次，然后以5mg/kg/hr静脉泵注直至癫痫停止后6小时，再减量至1mg/kg/hr，每2小时给药1次，在静脉注射终止后，按10mg/kg q8h静脉用药，直至患儿改为口服）与地西泮（起始剂量10ug/kg/min，之后每5分钟增加10ug/kg/min，直至症状控制或者达到100ug/kg/min的极量，静脉注射至少持续到最后一次发作后6小时，然后按每2小时减量10uk/kg/min的速度减药）治疗儿童癫痫持续状态的疗效（丙戊酸钠组N=20，地西泮组N=20）,13,注射用丙戊酸钠可快速控制成人癫痫持续状态,Drug Invest.1993;5(3) :154-159,结果：23名患者中，19名患者SE在20分钟内消失，12例全面性SE患者中11例在20分钟内停止发作（其中10例患者发作在12分钟内消失），11例部分性SE患者中8例在20分钟内停止发作（其中有6例患者发作在12分钟内消失）。耐受性方面，丙戊酸钠在注射或静滴时未引起任何局部的、炎性或疼痛反应。各项呼吸指数也未发生改变，且患者的意识状态水平未发生改变。,23名癫痫持续症状患者，19人初始静脉注射15mg/kg, 静滴速度为1mg/kg/h，平均血浓度达到65mg/L；4人初始静脉注射12mg/kg, 静滴速度为0.5mg/kg/h，平均血浓度为50mg/L。目的在于检查注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态有效的速度，评估其局部和总体的耐受性，并且形成实用的剂量及给药方式。,14,国内56例SE患者，随机分为2组，对照组28例采用地西泮治疗，观察组28例采用丙戊酸钠注射剂治疗，比较临床疗效、控制发作例数、复发例数、起效时间及控制时间。,结果：观察组治疗总有效率(85.7)明显高于对照组(67.9) (P0.05);观察组控制发作例数，复发例数均少于对照组(P0.05)，起效时间及控制时间较对照组明显缩短(P0.05) ，观察组不良反应发生率（10.7%)明显低于对照组(21.4%)(P0.05）；小于2h的癫痫持续状态患者对药物有较好的响应率结论：丙戊酸钠与苯妥英钠治疗SE疗效一致，使用简单且有较好的耐受性，可用于对苯二氮卓类耐药的SE，尤其适用于有心肺疾病的患者。,18,丙戊酸钠*可以作为苯二氮卓类药物抵抗的SE患者的一线*用药之一,结论：丙戊酸钠、左乙拉西坦、苯巴比妥可以作为苯二氮卓类药物抵抗的癫痫持续状态患者的一线用药。证据不支持苯妥英钠不作为一线用药。,Seizure.2014 Mar;23(3):167-74.,终止发作率（%）,一项Meta分析纳入27项研究共798例患者，比较苯二氮卓类药物抵抗的SE患者应用二线药物治疗的效果。结果：终止持续性癫痫状态有效率分别为：丙戊酸钠75.7% (95% CI: 63.784.8%)，左乙拉西坦 68.5% (95% CI: 56.278.7%)，苯巴比妥73.6% (95% CI: 58.384.8%)，苯妥英钠 50.2% (95% CI: 34.266.1%),*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例）。除非其他治疗无效或不耐受, 丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）,19,注射用丙戊酸钠应用于SE具有潜在优势,通过对关键研究的分析，比较各应用于癫痫持续状态的药物特点其中，丙戊酸钠方便给药，起效迅速，药效持续时间长，具有广谱性，以及具有较低的发病率，同时可作为抗癫痫的维持治疗，可静脉注射等特点丙戊酸钠可在紧急情况下作为非镇静类抗惊厥药物使用，且表现出潜在优势。,理想的抗癫痫药物特点,Epilepsia.2008;49(Suppl. 9):7478.,20,丙戊酸钠小结,研究表明：丙戊酸钠能有效并迅速终止小儿癫痫持续状态；丙戊酸钠治疗成人癫痫持续状态或急性反复发作有效且耐受性好；丙戊酸钠是惊厥性癫痫持续状态的优选用药且耐受性良好；丙戊酸钠可作为苯二氮卓类耐药SE患者的优选用药；丙戊酸钠控制SE患者复发效果良好。,21,注射用丙戊酸钠合理的给药推荐,负荷剂量,(15mg/kg),100,90,80,70,60,50,40,C(mg/l),静脉持续滴注 1mg/kg/h,首剂应为负荷剂量推注： 15mg/kg 持续至少5分钟静脉24小时维持滴注： 1mg/kg/h快速达到和维持75mg/l的血药浓度,注射用丙戊酸钠（德巴金）说明书, 修改日期：2015.5.5,0.5,1,2,3,4,5,6,小时,一旦停止静滴，需立即口服给药，剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量。或遵医嘱。,22,SE终止发作后的对因治疗,癫痫持续状态后需要长期抗癫痫药物的治疗，治疗时间取决于病因、癫痫持续状态发生的环境和患者的年龄1癫痫持续状态的病因与年龄有着密切关系12015年ILAE特别小组将病因列为癫痫持续状态的新分类的标准之一2积极寻找病因，对因治疗1,最常见的病因幼儿：热惊厥、感染伴发热新生儿：新生儿颅内出血、新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿感染等；,成人癫痫持续状态的病因脑血管疾病，退行性疾病，脑部占位性病变，颅内感染和脑外伤；其他：抗癫痫药物的减药或自行停药、过度的疲劳、呼吸道感染及发热等,正确的用药习惯和剂量足够对于防止癫痫持续状态的再次发生至关重要1,1.健康世界2015年2.Epilepsia.2015;56(10):15151523,23,院后随访及治疗,发作终止2448h后向常规治疗过渡首选同种AEDs静脉注射剂向肌肉注射剂或口服剂过渡备选其他AEDs：左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等口服剂注意药物种类或药物剂型的过渡参考血药浓度，以避免SE复发,短期和长期预后追踪随访,中华神经科杂志2014年9月第47卷第9期,惊厥性癫痫维持状态监护与治疗（成人）中国专家共识推荐意见提出：针对CSE患者需要进行预后追踪，探讨影响预后因素并提出改善预后建议（B级推荐）,24,展望,近年来对RSE的临床研究逐年增加，并提出药物以外的其他疗法：电休克治疗：建议对严重的RSE，特别是对两种麻醉剂诱导