活血化瘀药在脑血管病中的应用

活血化瘀药在脑血管病中的应用,-探讨中西医结合研究前景,1,脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一，并且存活着中50-70%患者遗留有严重残疾。 流行病学： 发病率： 120180/10万人口 每年新发病例： 200万 死亡率： 80130/10万人口 每年死亡病例： 150万 患病率： 400700/10万人口 全国脑卒中患者：600700万 寻求治疗脑血管病的防治方法，是当前医药界的重大课题。,2,卒中,出血性,缺血性,脑梗死,TIA,脑出血,蛛网膜下腔出血,脑血管疾病的类型,3,缺血性脑血管病的西医治疗,一般治疗 包括体温控制、血压控制、血糖控制、营养支持等特异性治疗 包括溶栓治疗、降纤治疗、抗凝治疗、抗血小板治疗、扩容、扩张血管等神经保护治疗康复治疗,4,溶栓 -是目前被循证医学证实治疗急性脑梗死的有效方法 -时间窗36h -rt-PA 但由于患者就诊时大多超出时间窗，同时溶栓治疗后可出现严重并发症出血转化(HT)，因此大大限制了溶栓治疗的临床应用抗血小板治疗： -是目前被循证医学证实治疗急性脑梗死的有效方法 -阿司匹林 -氯吡格雷,5,中医药治疗脑血管病历史悠久 近年来，有多种静脉和口服的活血化瘀制剂被用于脑血管疾病的防治，疗效显著。,6,不完全统计临床常用的活血化瘀注射剂约15种,疏血通注射液、血栓通注射液、丹参注射液、灯盏细辛注射液、银杏注射液、红花注射液、灯盏花素注射液、舒血宁注射液、血塞通注射液、刺五加注射液、川芎嗪注射液、脉络宁注射液、苦碟子注射液、葛根素注射液、丹红注射液、前列地尔等,7,疏血通注射液,药品成分：水蛭、地龙适应症：活血化瘀，通经活络。用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络急性期，症见半身不遂，口舌歪斜、语言謇涩。急性期脑梗塞见上述证候者。禁忌：1.有过敏史及过敏性疾病史者禁用；2.孕妇禁用；3.无瘀血症者禁用；4.有出血倾向者禁用。,8,川芎嗪注射液,药品成分：本品主要成份为盐酸川芎嗪，2，3，5，6-四甲基吡嗪盐酸盐。药理毒理：据文献报道，有抗血小板聚集，扩张小动脉，改善微循环，活血化瘀作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。适应症：用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等。禁忌：1脑出血及有出血倾向的患者忌用。2对本品过敏者禁用。,9,红花注射液,成分：红花适应症：活血化瘀。用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。,10,苦碟子注射液,化学成分：抱茎苦荬菜（主要为腺苷和黄酮类物质）药理作用：活血止痛、清热祛瘀。扩张冠状血管。改善心肌血氧供应，增加纤维蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成。适应症：用于瘀血闭阻的胸痹，证见：胸闷、心痛，口苦，舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述病状者。亦可用于脑梗塞者。,11,刺五加注射液,适应症：平补肝肾，益精壮骨。用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞等。亦用于冠心病，心绞痛合并神经衰弱和更年期综合症等。,12,舒血宁注射液,化学成分：银杏叶提取物17.5mg，其中黄酮苷类4.2mg，银杏内酯A 0.30mg。药理作用：调节血管张力，拮抗PAF，抑制血小板凝聚，降低血液黏度，增加缺血脏器血流量。改善微循环及血流变，清除自由基，减轻有害物质的损害，保护神经细胞。适应症：扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。,13,血塞通注射液（冻干）,药品成分：三七总皂苷适应症：活血祛瘀，通脉活络。用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证者。药品禁忌：禁用于脑溢血急性期；禁用于既往对人参，三七过敏的患者；禁用于对酒精高度过敏的患者。,14,灯盏花素注射液,药品成分：灯盏花素适应症：活血化瘀，通脉止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。禁忌：脑出血急性期或有出血倾向的患者禁用。,15,灯盏细辛注射液,药品成分：本品为灯盏细辛经提取酚酸类成分制成的灭菌水溶液。主要含野黄芩苷（C21H18O12）和总咖啡酸酯（C25H24O12）。辅料：氯化钠。适应症：活血祛瘀、通络止痛。用于瘀血阻滞，中风偏瘫，肢体麻木，口眼歪斜，言语謇涩及胸痹心痛；缺血性中风、冠心病心绞痛见上述证候者。,16,银杏内酯注射液,药品成分：银杏内酯（英文名：ginkgolide）化合物属于萜类化合物，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。白果内酯(bilobalide;BB)属倍半萜内酯，是目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯化合物。活血化瘀，通经活络，用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络.症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛，半身不遂，适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者。不良反应：本品偶有眩晕反应，停药后消失。,17,前列地尔注射液,药品成分：本品主要成份为前列腺素E1，其化学名称为： (1R，2R，3R)-3-羟基2-(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸适应症：1治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。2脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。3动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。4用于慢性肝炎的辅助治疗。警示语：以下患者禁用： 1严重心衰(心功能不全)患者。 2妊娠或可能妊娠的妇女。 3既往对本制剂有过敏史的患者。,18,不完全统计临床常用的活血化瘀口服制剂近20种,血塞通片、血栓心脉宁胶囊、养血清脑颗粒、脑安胶囊、脑血栓片、脑心通胶囊、通心络胶囊、银杏叶胶囊、消栓通络片、血塞通软胶囊、通脉颗粒、脑络通胶囊、心脑舒通胶囊、银杏叶片、三七通舒胶囊、银杏蜜环口服液、扎冲十三味丸、消栓肠溶胶囊、通天口服液等,19,丁苯酞软胶囊,药品成分：本品主要成份为丁苯酞，化学名称消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作 NBP)。适应症：轻、中度急性缺血性脑卒中。用法用量：根据现有临床研究的用药方法，本品可与复方丹参注射液联合使用。空腹口服，一次2粒(0.2克)，一日四次，十至十二天为一疗程，或遵医嘱。不良反应：本品不良反应较少，可见转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。禁用：下列患者禁用： 1、对本品或芹菜过敏者禁用。 2、有严重出血倾向者禁用。 注意事项：1、餐后服用影响药物吸收，建议餐前服用。2、肝、肾功能严重受损者慎用。3、用药过程中需注意肝功变化。4、因本品缺乏出血性脑卒中临床研究数据，故不推荐出血性脑卒中患者使用。5、有精神症状者慎用。,20,通心络胶囊,成分：人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香（制）、酸枣仁（炒）、冰片等。功能主治：益气活血，通络止痛。用于冠心病心绞痛证属心气虚乏、血瘀络阻者。症见胸部憋闷，刺痛、绞痛，固定不移，心悸自汗，气短乏力， 舌质紫暗或有瘀斑，脉细涩或结代。亦用于脑梗塞恢复期，证属中风中经络，气虚血瘀络阻型。症见半身不遂，偏身麻木，口舌歪斜，言语不利等症。,21,通天口服液,成分：川芎、赤芍、天麻、羌活、白芷、细辛、菊花、薄荷、防风、茶叶、甘草。辅料为聚山梨酯-80。功能主治：活血化瘀，祛风止痛。用于瘀血阻滞、风邪上扰所致的偏头痛，症见头部胀痛或刺痛、痛有定处、反复发作、头晕目眩、或恶心呕吐、恶风。,22,七叶安神滴丸,成分：三七叶总皂苷。辅料为聚乙二醇6000。功能主治：益气安神，活血止痛。用于心气不足，失眠，心悸。,23,心脑静片,成分：莲子心、珍珠母、槐米、黄柏、木香、黄芩、夏枯草、钩藤、龙胆、淡竹叶、铁丝威灵仙、天南星（制）、甘草、牛黄、朱砂、冰片。功能主治：清心清脑，镇惊安神。降低血压，疏通经络，防治中风。用于头晕目眩，烦燥不宁，风痰壅盛，言语不清，手足不遂。,24,消栓肠溶胶囊,成分：黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花。功能主治：补气，活血，通络。用于缺血性中风气虚血瘀症，症见眩晕、肢麻、瘫软、昏厥、半身不遂，口舌歪斜，语言蹇涩，面色恍白，气短乏力。,25,解放军总医院药品保障中心刘萍主任在2008年北京市药学学术年会公布了一组数据：,北京市综合性医院西医医师开中成药处方量高达91%，最低约为67.42%；北京市综合性医院中医医师开中成药处方的比例为9%32.58%；2004-2008年，我国中成药65%以上是西医医院使用的，85%以上的中药注射液是西医用出去的。,使用现状,26,2010年中国脑血管病防治指南指出： 动物实验已经显示一些中药单成分或者多种药物组合如丹参、川芎嗪、三七、葛根素、银杏叶制剂等可以降低血小板聚集、抗凝、改善脑血流、降低血粘滞度等作用，临床应用也显示对缺血性卒中的预后有帮助。2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南指出： 中成药在我国广泛用于治疗缺血性脑卒中已有多年。一项系统评价共纳入191项临床试验，涉及21种中成药共189项临床试验（19180例患者）的Meta分析显示其能改善神经功能缺损，值得进一步开展高质量研究予以证实。,指 南,27,国家中医药管理局、广东省中医药管理局重点专科协作组在中风病评价分析报告中指出： 活血化瘀中成药和中药注射液临床应用广泛，有较好的疗效，如对通心络胶囊治疗脑血管病随机对照试验做meta分析，共纳入37篇（3336例），与对照组相比，总有效率和神经功能缺损评分均有显著差异；应用meta分析评价丹参类药物的有效性，其能明显改善脑梗死的神经功能。,28,根据国家“八五”攻关课题“破血逐瘀治疗出血性中风的临床与实验研究”结果，否定了出血性中风时不敢使用活血药的观点，提出破血逐瘀法在出血性中风治疗中的应用。,脑出血急性期能否用活血化瘀药？,很多西医医生担心：用活血化瘀药会加重脑出血(出血不止或再出血)，使病情更趋复杂。,29,1、传统中医学理论认为： - 脑出血发生之后，血液从破裂的血管中溢出，成为“离经之血” -“离经之血便是瘀血”；“瘀血不去，则出血不止，新血不生”。2、现代研究提示： -脑出血的主要发病机制在于血管壁的变化，与凝血机制障碍无关 -脑出血急性期血液处于浓、粘、凝、聚状态，说明存在着瘀血这一病理改变 -脑出血早期病理生理变化主要是血肿和脑水肿，而非出血本身 -大量的实验研究显示，使用活血化瘀药后并未加重出血。,脑出血急性期使用活血化瘀治疗的依据,30,1.选择具有改善大脑供血供氧和促进颅内血肿吸收消散作用之品，如水蛭、丹参、葛根、地龙等；2.选择具有化瘀与止血双重作用之品，既有益于改善脑供血，消散血肿，又能促进止血、防止再出血，如三七、大黄、炒蒲黄、血竭等；3.用药应少而精，一般在辨证治疗基础上，选用34味即可。,可用于脑出血急性期的活血化瘀药,31,活血化瘀药在脑出血急性期的应用应具备以下条件： 出血量小脑、丘脑出血12ml，脑叶、壳核出血50ml； 轻至中度意识障碍，或意识清醒； 血压200110mmHg，或血压无剧烈波动； T40； 病人无严重的躁动不安现象； 无呕血、便血、鼻出血等伴随症状； 凝血检查未显示凝血机制障碍；,脑出血活血化瘀治疗,注意：为避免医疗纠纷脑出血急性期应慎用活血化瘀药,用药时间窗 脑出血血发病后624h内是应用活血化瘀类药的最佳时机；而部分病程在6h以内的患者，如CT显示出血量少，病人意识清楚，一般情况较好，亦可配用本类药物。,32,活血化瘀药作用机制, 改善血流变学 如丹参、红花等。 抗凝血作用 如水蛭素、丹参、红花、益母草、赤芍、 当归等。 抗血栓作用 如川芎、当归、红花、丹参、赤芍等是抑制血小板聚集的活血化 瘀药物；阿魏酸、川芎嗪、灯盏花素、三七总皂苷等是单一有效成分。 改善微循环 如丹参、红花、益母草等具有改善微循环的作用；葛根、赤芍、鸡血藤、灯盏花等，可促进脑侧支循环的建立和微循环的自动调节作用。 改善血管内皮损伤 如丹参、水蛭素、川芎嗪、复方丹参滴丸等。,33,机制探讨,、神经元凋亡 脑缺血引起细胞程序性死亡； Bcl-2、Bax和Caspase-3是目前许多研究中作为观察细胞凋亡极为重要的3项指标 丹参、当归、红花、三七、水蛭、银杏等活血化瘀药可以提高抑制细胞凋亡蛋白Bc1-2的表达，降低促细胞凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达，是抗脑卒中急性期神经细胞凋亡的有效药物。、炎性反应 脑缺血后脑组织局部过度的炎症反应是造成再灌注损的主要原因之一。 葛根素、川芎嗪、补阳还五汤等可通过抑制缺血后的炎性反应来减少脑缺血损伤。,34,机制探讨,、星形胶质细胞 脑损伤后脑组织星形胶质细胞功能异常活跃；GFAP 银杏叶提取物、川芎嗪、通心络胶囊、丹参酮A、补阳还五汤等可抑制星形胶质细胞过度增生活化，从而对脑缺血损伤的恢复起重要作用。、神经可塑性 神经可塑性是指中枢神经系统在环境变化或受伤时具有结构与功能的相应变化的能力 生长相关蛋白(GAP-43)和微管相关蛋白(MAP-2)被视为神经可塑性的分子标志物。 三七可增强GAP-43的表达，从而促进轴突的生长，有利于受损组织的修复和功能重建。,35,通心络中国工程院张运院士等撰写的通心络增强斑块稳定性发表在美国生理学杂志-心脏循环生理杂志。该杂志编辑部专门配发了评论：“关于通心络稳定斑块的研究通过检测血液和动脉壁的变化，为今后的临床研究奠定了基础，通心络在此领域中具有潜在的临床价值，有望成为一个斑块稳定剂。”Traditional Chinese medication Tongxinluo dose-dependently enhances stabili