顽固高血压

惠汝太2015-03-16,顽固性高血压,1,2,顽固性高血压还是叫难治性高血压,定义：Resistant, or difficlult to treatTreat resistant 治疗顽固的高血压American Heart Association (AHA) defined resistant hypertension in a 2008 scientific statement.5AHA顽固性高血压定义：顺应服用3类不同降压药，包括一个利尿剂，最大耐受量，血压仍不达标。,3,类治疗顽固的高血压-apparent treatment resistant hypertension(aTRH) has been used in the literature to encompass patients with BP 140/90 mm Hg who take 3 antihypertensive medications, 包括白大衣高血压，以及降压药依从性不太好的高血压患者12and13Lastly, the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14,4,剂量？服药时间？糖尿病患者，慢性肾病患者达标一样（2014，JNC-8）,5,询证医学验证的降压药用量(jnc8) 开始日剂量,mg RCT靶剂量,mg 每日次数ACEI：卡托普利 50 150-200 2 依那普利 5 20 1-2 捷赐瑞 10 40 1ARB： 依普沙坦 400 600-800 1-2 坎地沙坦 4 12-32 1 洛沙坦 50 100 1-2 缬沙坦 40-80 160-320 1 厄贝沙坦 75 300 1阻滞剂：阿替洛尔 25-50 100 1 （12.5mg bid，依据心率调整药量，心率55-70次/分） 倍他乐克 50 100-200 1-2CCB：氨氯地平 2.5 10 1 地尔硫卓缓释 120-180 360 1 尼群地平 10 20 1-2噻嗪类：苯氟噻嗪 5 10 1 氯噻酮 12.5 12.5-25 1 氢氯噻嗪 12.5-25 25-100a 1-2 吲哚帕胺 1.25 1.25-2.5 1中国不能完全按指南，最大保护国人，降压，价格(efficiency),6,Date of download: 7/14/2014,From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and Management,JAMA. 2014;311(21):2216-2224. doi:10.1001/jama.2014.5180,First-Line 3-Drug Treatment With Diuretic Therapy for Resistant Hypertension,Figure Legend:,7,Date of download: 7/14/2014,From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and Management,JAMA. 2014;311(21):2216-2224,Fourth- and Fifth-Line Drug Therapy for Resistant Hypertension,Figure Legend:,8,Time Course of BP & HR Change While on Antihypertensive Therapy 持续延迟效应2月，确定为半年不达标,9,the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14Proceedings from Duke Resistant Hypertension Think TankSreekanth Vemulapalli,MDa,Jamy Ard,MDb,George L. Bakris,MDc,Deepak L. Bhatt,MD, MPHd,Alan S. Brown,MDe,William C. Cushman,MDf,Keith C. Ferdinand,MDg,John M. Flack,MD, MPHh,Jerome L. Fleg,MDi,Barry T. Katzen,MDj,John B. Kostis,MDk,Suzanne Oparil,MDl,Chet B. Patel,MDa,m,Carl J. Pepine,MDn,Ileana L. Pia,MD, MPHo,Krishna J.Rocha-Singh,MDp,Raymond R. Townsend,MDq,Eric D. Peterson,MD, MPHa,m,Robert M. Califf,MDa,m,Manesh R. Patel,MDa,m, American Heart Journal Volume 167, Issue 6, June 2014, Pages 775788.,10,11,诊断：排除诊断法Treatment-resistant hypertension diagnosis,拟诊为 证实测量准确， 最佳药物依从 ， 真正顽固性- 解除干扰血压的- 排除继发性-治疗高血压 生活习惯 高血压 顽固 高血压,12,测量准确,夜间高血压晨峰高血压隐蔽高血压白大衣高血压：30%， 家测，或24小时血压监测,13,排除生活习惯的干扰,盐干扰降压的物质：止疼药，甘草，滴鼻药，前列腺肥大-受体兴奋剂酒肥胖,14,排除继发性高血压,Renal parenchymal diseaseRenal artery diseaseAldosteronismHyperthyroidismHypothyroidismCoarctation of the aortaCushings syndromePheochromocytoma,15,并非所有血压没控制的高血压都是“治疗顽固的高血压”,没有控制的高血压,包括:治疗药物不足顺应性差没有发现的继发性高血压真正治疗顽固的高血压resistance,Calhoun DA, et al. Circulation. 2008;117:e510-e526.Mancia G, et al. Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.,治疗顽固的高血压占15%-20%,*Patients who require 4 antihypertensive agents to achieve BP control are also considered treatment resistant, according to some sources.1,Power Over P,高估,16,患病率,10%-15%？ An analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey found that the prevalence of uncontrolled hypertensive patients taking 3 antihypertensive medications has increased from 15.9% (1998-2004) to 28.0% (2005-2008) of treated patients (P .001).,17,实际患病率比以前报告的低得多,20万新诊断高血压患者中，治疗顽固的高血压占1.9%，Among 205,750 newly diagnosed hypertensive patients in the combined Kaiser databases, 1.9% were found to have aTRH, defined as uncontrolled BP on 3 antihypertensive medications or controlled BP on 4 antihypertensive medications, plus 80% medication adherence at one-and-a-half years of follow-up. （Kaiser 北加利福尼亚 与 Kaiser Colorado 数据库）,18,顽固性高血压-高CVD风险,平均随访3.8 年, CV 事件, 死亡, 心梗, 充血性心衰, 脑中风, 慢性肾病, aTRH 组明显增高(18% vs 13.5%;P .001); a矫正混淆因素, aTRH 仍然是CV 事件的高危因素 ( HR 1.47; 95% CI 1.33-1.62).15,19,风险高,69,055 例高血压研究（international Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry of individuals with known atherothrombotic CV disease or multiple risk factors for atherosclerosis ）发现，高血压患者中aTRH,患病率12.7，与没有 aTRH的高血压患者比较, aTRH患者心血管死亡，心肌梗死，脑中风风险增高 。多因素分析(HR 1.11; 95% CI 1.02-1.20) (P= .017), 非致命性脑中风风险增加26% (HR 1.26; 95% CI 1.10-1.45)(P= .0008) ，心衰住院 风险增加36% (HR 1.36; 95% CI 1.23-1.51) (P .0001).,20,家测血压，12小时动态血压监测,白大衣高血压 30%隐蔽性高血压10%晨峰血压升高,21,顽固性高血压-最常用的4类降压药,1.RAAS靶向药物: ACEIs, ARBs, 直接肾素抑制剂, -阻滞剂, 利尿剂:肾功2.CCBs: 扩张动脉,减少周围阻力 3. -阻滞剂:降低去甲肾上腺素的突触后缩血管效应,没有询证医学证据临床会获益4. 作用于中枢的药物，减少交感输出。 可乐宁(0.075mg qd), 利美尼定（Rilmenidine) 1mg qd, 莫索尼定（Moxonidine)0.2mg-0.6mg qd, 副作用比可乐定轻 甲基多巴,22,顽固性高血压降压药选择,真正顽固性高血压：噻嗪利尿剂，氯噻酮；其他2类：CCB，ACEI或ARB，达到推推荐剂量（JAMA，JNC-8）Vongpatanasin W. Resistanthypertension: a review of diagnosis and management. JAMA. 2014 Jun 4;311(21):2216-24. 利尿剂：双氢克尿噻，没有氯噻酮，有糖尿病选吲达帕胺 有高尿酸：保钾利尿剂以上治疗不达标，加螺内酯或依普利酮（50-100mg）qd 不论血醛固酮高还是不高关于-阻滞剂，受体阻滞剂,23,利尿剂剂量,一般推荐12.5mg-25mg，但是临床试验最有效剂量50mg或50mg以上 ；a meta-analysis of randomized trials with ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) outcomes indicated that it was less efficacious at these doses than at 50 mg.34（）。氯噻酮25mg qd，24小时平稳降压，将夜间血压，由于双克50mg qd。,24,利尿剂最佳使用方式,1.根据肾功能加利尿剂:eGFR2.无效加量(双克每天不要超过25mg; 每天12.5mg不会增加糖尿病风险), 3.有糖尿病: 吲哚帕胺不增加糖尿病风险4.尿酸高或痛风: 阿米洛利,氨苯蝶啶, 科素亚+12.5mg双克),醋氮酰胺5.更换利尿剂,25,利尿剂,eGFR 30 ml/分：噻嗪类没有效，加重肾功能障碍；建议换袢利尿剂：速尿，每日2-3次，美托拉宗加利尿剂，达标率比补钾利尿剂高的多(77% vs 46%;P= .002） 38,26,袢利尿剂“抗利钠利尿反跳效应”rebound antinatriuretic effect (braking phenomenon),攀利尿剂血浆半衰期相当短（托拉塞米 torsemide 除外），利尿药效很快消失，若一天一次，在下一次给药前既已消失，钠重吸收增加，完全抵消前一次药的利钠利尿作用。 因此，治疗效果大打折扣。克服方法：若用短效袢利尿剂，每日要多次给药。拖拉塞米：作用时间长，一日一次没有反跳，减少左心室肥厚效果好）,27,噻嗪类螺内酯，速尿 ，阿米洛利,传统老药联合治疗 ，特别是钠平衡与RAS, 影响血压控制的主要因素；新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高血压（sequential nephron blockage，SNB) （J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29:367-372）；另一策略：联合不同RAS 阻断剂（sequential RAS blockage (SRASB：ACEI+阻滞剂) Circulation. 2004;109:2492-2499, 目的减少负反馈带来的降压消极效应。,速尿,螺内酯,Amiloride-sensitive sodium channel (ENaC) subunitsin the late distal convoluted tubules, connecting tubules, and collecting ducts in thekidneys(the same fortriamterene),序贯治疗尝试,噻嗪,28,3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著升高血糖,为农民找便宜降压药,国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。,29,3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著增加糖尿病发生率,为农民找便宜降压药,国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。,30,亚临床与临床类盐皮质类固醇增多占aTRH多达20% ，2008 AHA 顽固性高血压专家共识推荐醛固酮拮抗剂作为治疗的组成部分an40,31,加醛固酮受体拮抗剂是aTRH血压进一步下降,aTRH ：利尿剂+ACEI或ARB，再加螺内酯12.5-50 mg/day of spironolactone ，6周平均降低21/10 mm Hg ，6个月治疗平均降压 25/12 mm Hg Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm, spironolactone was associated with a 21.9/9.5 mm Hg reduction in BP (95% CI: 20.8-23.0/9.0-10.1 mm Hg;P .001) in the approximately 1,400 patients who received this agent as their fourth-line drug.42,32,噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管Na-Cl共转运体），能够逆转这些病征。 提示KLHL3 与CUL3 在此肾远端单位部位表达, KLHL3 与CUL3突变与本病之间存在一种机制上的联系, 增加 Na-Cl重吸收, 导致高血压、高血钾、代谢性酸中毒。,噻嗪利尿剂,PHAII ，小剂量噻嗪利尿剂有效。,醛固酮,33,患者60岁男，血清肌酐高，没有用醛固酮受体拮抗剂,血压190-210/110-130mmHg 降压药： 早 晚奥美沙坦 20mg， 20mg氢氯噻嗪 12.5mg X缓释倍他乐克 47.5mg X施慧达 5mg X拜阿司匹林 100mg X特拉唑嗪 X 4mg舒降之 X 20mg4周以后，155-130/80-85 mmHg,34,EU, European Union;US, United StatesNA, not applicable;APAC, Asia Pacific;Na+/K+, sodium potassium;ATPase,.,13类新的降压药在1-3期临床试验,35,疗效,精准医学询证医学EffectivenessEfficiencyEfficacy,36,排除继发性高血压：顽固性高血压病例,70岁，男性，慢性肾病III期，血脂异常，来高血压门诊看顽固性高血压高血压病史39年，一直到5 -6年前血压一直控制很好，1）用药：替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔。 尽管已经用到最大量，但是收缩压仍然185-210 mm Hg，舒张压90 -100 mm Hg之间。2）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren：血压仍不能控制；3）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren +氨氯地平：出现下肢水肿，停氨氯地平；,37,改新的6个药的治疗方案：缬沙坦, 160 mg qd; eplerenone, 50 mg bid; carvedilol, 25 mg bid ; hydralazine, 100 mg tid ; clonidine, 0.1 mg bid;bumetanide, 1 mg qd,家测血压（135/85,夜间90 mL/min per 1.73 m2).血钾低正常提示原发性醛固酮增多症；为了检查原醛，调整降压药； 停用已知改变血浆肾素与醛固酮水平的药物（内分泌学会建议），包括依普利酮, 缬沙坦, 布美他尼停药6周, 取代他们的是多沙唑嗪，肼苯哒嗪，卡维地洛，可乐宁。,40,6周后进行原醛筛查试验：血清醛固酮52 ng/dL，明显升高(正常 16 ng/dL; 转变成pmol/L, X 27.75) ，而血浆肾素活性明显抑制，该实验室化验方法可以查到的下限1 ng/mL /小时 (正常, 2.9-10.8 ng/mL /小时)确诊试验：静脉盐水抑制试验（方法，2000ml，4小时），尽管盐负荷，血清醛固酮仍然26 ng/dL（应当抑制在50%以上）；原醛腺瘤？定位诊断：腹部增强CT显示8 mm -10 mm 直径的结节，两侧，无恶性特征（恶性特征？）分侧肾上腺静脉取血化验醛固酮：右侧分泌高醛固酮。治疗：右侧肾上腺切除，血压明显降低（血钾与血压恢复的比例与时间？），术后只需要2个降压药，血压控制在4.0mEq/L。去美国留学。可以做选择性生育！盐皮质类固醇受体拮抗剂无效,50,51,分泌盐皮质类固醇醛固酮,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。,52,盐敏感单基因高血压负担,单基因高血压 患病率糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA） 罕见Liddle氏综合征 罕见（4个家系）AME-拟盐皮质类固醇增多症： 原发目前报告100例左右， 但是高甘草摄入很多，抑 制11HSD-2盐皮质激素受体突变：妊娠高血压综合征患病率为6.1%，年出生1600万 S810 L （江西二附院，中华高血压杂志2008年3期）， 妊娠高血压患病率也已达到5%-10% ，年80万-160万 MR突变妊娠高血压占妊娠高血压的6%（5万-10万）Gordon综合征 罕见 先天性肾上腺皮质增生 典型病例的患病率约为10/10万（14万）， 而非典型的患病率约为典型的10倍（140万）， 并有种族特异性。,53,典型的患病率约为10/10万，而非典型的患病率约为典型的10倍，并有种族特异性。160万患者1、21-羟化酶缺乏症，占典型病例的9095， 21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因 族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基 因座构成，CYP21B又称CYP2，是21羟化酶的编码基因： CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型： （1）单纯男性化型 （2）失盐型 （3）非典型型 2、11-羟化酶缺陷，约占本病的58，3、3-羟类固醇脱氢酶缺乏症4、17-羟化酶缺乏症,8/37,先天性肾上腺皮质增生- 盐敏感高血压,伴性腺紊乱,54,临床表型：皮质-临床+生化+影像，10个致病基因，生殖系突变,55,肾上腺髓质-高血压,嗜铬细胞瘤 9万-11万，每年新病例1万目前至少已有10个致嗜铬细