非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药NSAIDs,1,提纲,概述分类作用机制临床药理作用不良反应,NSAIDs 的优劣NSAIDs 的使用原则,2,概述,NSAIDs:Nonsteroidal anti-inflammatory drugs非甾体类抗炎药：基于抗炎作用，区别于糖皮质激素及其衍生物具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用,3,NSAIDs的历史回顾,古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：Edward Stone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧1838年： 从柳树皮种提取到水杨酸，1860年： 德国拜耳公司化学合成了水杨酸1875年： 首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs1899年： 德国拜耳公司Felix Hoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）1949年： F D A批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松1960年： NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年： John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。 丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年： 根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生,4,按结构分类,水杨酸类阿司匹林,苯胺类对乙酰氨基酚非那西丁,有机酸类,吡唑酮类保泰松,吲哚乙酸类吲哚美辛舒林酸,昔康类美洛昔康吡罗昔康,芳基烷酸类奈普生布洛芬双氯芬酸,昔布类罗非昔布塞来昔布,NSAIDs,5,FDA 分类,阿司匹林奈普生布洛芬双氯芬酸吲哚美辛 ,尼美舒利美洛昔康罗非昔布塞来昔布 依托考昔帕瑞昔布 ,NSAIDs的分类,选择性 COX-2抑制剂药物,非选择性COX-2抑制剂药物,6,作用机制,非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的生成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的效果。,7,白三烯A4,孟鲁司特（-）,花生四烯酸的代谢途径,8,环氧酶的作用分类,环氧酶（COX)COX是一个位于细胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2,COX-2酶晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白,9,疏水(通道),在120位置的精氨酸(Arginine),COX-1,COX-2,腔小,腔大,523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的(侧链)封闭,在120位置的精氨酸(Arginine),N-端,疏水(通道),523位有结构较小的缬氨酸(valine)将亲水的(侧链)可以形成,N-端,C端活性片段,亲水的(侧袋),C端活性片段,COX-1与COX-2两种环氧化酶的结构特点,Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,10,非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2,COX-1,COX-2,花生四烯酸,以盐桥的形式,氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合,C端活性片段,C端活性片段,氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合,N-端,N-端,NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合,NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合,花生四烯酸,Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,11,12,13,选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱,COX-1,化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道,化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基,C端活性片段,Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,14,选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合,COX-2,Celecoxib亲水的磺胺基与 侧袋内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,Celecoxib结构中的苯基与疏水的(通道)结合,Arg 120,化学结构具有(亲水端)可以和COX-2亲水的 (侧袋)结合,C端活性片段,N-端,亲水的(侧袋),花生四烯酸,Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,15,16,NSAIDs的临床药理作用-解热作用,细菌毒素病毒等,粒细胞吞噬、处理,产生、释放,内热原,CNSPG合成与释放,体温调定点,37,发热,NSAIDs,NSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。,杨藻宸主编，医用药理学. 人民卫生出版社，2005.,17,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,局部释放,致痛物质缓激肽、组胺、P物质、PGE2等,（+）,痛 觉感受器,痛觉超敏,疼痛,NSAIDs,组织损伤局部炎症,NSAIDs主要为外周镇痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中枢镇痛机制，PG可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。,杨藻宸主编，医用药理学. 人民卫生出版社，2005.,18,Gottschalk and Smith, Am Fam Physician 2001,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,19,NSAIDs的镇痛应用通常被认为轻中度镇痛药对术后疼痛及由炎症引起的持续性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶段治疗方案，第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs。,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,20,抑制PGE2的生成减轻症状，不能治因不能阻止病情发展或并发症的出现对乙酰氨基酚基本无抗炎作用,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,21,NSAIDs的抗炎应用免疫和炎症反应对人体组织具有保护作用，但有时可能对组织造成周期性、连续的、较大的损害RA、OA；NSAIDs对控制类风湿性关节炎及骨关节炎的症状有疗效。但在较严重情况下，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,22,不良反应,23,上消化道损伤临床表现：无症状消化不良、呕吐、腹痛溃疡、出血、穿孔下消化道损伤临床床表现：小肠出血蛋白丢失性肠病回肠吸收功能障碍结肠出血、穿孔原有病变加重,出血相关的高危因素:高龄60岁同时使用糖皮质激素或抗凝剂既往有消化性溃疡病史多种NSAIDs联用大剂量使用NSAIDs、联用氯吡格雷胃肠道功能低下同时使用抗凝剂、喝酒等,不良反应胃肠道,24,NSAID所致胃十二指肠溃疡的发病率,Geis, et al, J Rheumatol 18 (suppl 28): 11-14, 1991.,不良反应胃肠道,25,不良反应胃肠道,机制口服后药物对胃粘膜直接刺激黏膜细胞受损侵袭黏膜细胞间的紧密连接，损伤毛细血管和细静脉抑制COX-1，引起胃黏膜损伤PGE3：减少胃酸分泌、促进胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量,26,预防措施如果病情允许，建议暂时停用此类药物同时应用质子泵抑制剂，配合米索前列醇或胃粘膜保护剂等可以用肠溶制剂代替常规制剂应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的NSAIDs,不良反应胃肠道,27,美国风湿病学会在关于|NSAIDs使用指南：需要使用NSAIDs的患者应尽量选择胃肠道损害小的药物2004年由WHO发布的共识意见指出，NSAIDs相关胃肠道损伤的风险高低依次是吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、吡罗喜康、替诺昔康、布洛芬和美洛昔康使用最小有效剂量NSAIDs引起的消化道损伤与药物剂量呈正相关尽量短期应用尽量避免同时与激素、抗凝药物（如华法林）及使用其他NSAIDs合用如果没有心血管意外的危险因素，建议使用COX-2抑制剂,合理用药,28,临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，菲诺洛芬吲哚美辛、布洛芬、萘普生、保泰松、吡罗昔康。,不良反应肾损害,29,应用NSAIDs时，转氨酶升高较常见，极少出现严重肝损伤。,长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，可导致严重肝脏损害，尤以肝坏死常见。机制：对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N乙酰对苯醌亚胺所致。,不良反应肝损害,30,主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，一般在用药后20min内出现，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。其发生原因阻止PG扩张支气管平滑肌的作用有关。,不良反应变态反应,31,NSAIDs药物优劣,The relative efficacy and toxicity of the different NSAIDs vary for individuals. The choice of the initial agent, therefore, depends upon the patients history of prior prescription or over-the-counter NSAID use, including the dose taken and tolerance of and previous response to such medications. UpToDate,32,NSAIDs药物优劣,目前尚无充分证据证明某种NSAIDs药物的综合疗效优于其他NSAIDs。当患者对一种NSAIDs反应不佳时可应用其他NSAIDs。,33,NSAIDs使用原则,We treat for at least two weeks before making a decision to switch to another NSAID for lack of efficacy, because maximal analgesic and antiinflammatory effects are usually achieved within 10 to 14 days. We do not combine NSAIDs with each other. Clinical experience suggests that substantially increased risk of gastr