氨基糖苷类抗生素

2018/5/29,1,第三十七章 氨基糖苷类和多粘菌素一、氨基（糖）苷类抗生素,2018/5/29,2,2018/5/29,3,分 类,天然来源 来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素 来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B,2018/5/29,4,一、共性：【体内过程】,口服难吸收（可用于肠道感染和消毒）；全身感染需注射用药；分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障；在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间,2018/5/29,5,【抗菌谱】,对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感,2018/5/29,6,【抗菌机制】,抑制菌体蛋白质的合成属静止期杀菌剂：与繁殖期杀菌剂配伍可增效 例：青霉素+链霉素 庆大霉素+羧苄西林,2018/5/29,7,【耐药性】,产生钝化酶（乙酰化酶，腺苷酰化酶，磷酸化酶）主要机制本类药物之间存在一定的交叉耐药性,2018/5/29,8,【不良反应】,耳毒性 前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤平衡障碍 新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素 妥布霉素奈替米星 听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素 机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损,2018/5/29,9,耳毒性防治经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，进行听力监测注意 “亚临床耳毒性” 避免合用其他耳毒性药物呋塞米、依他尼酸、红霉素、甘露醇、镇吐药、顺铂等避免与掩盖耳毒性药物合用抗组胺药（苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等）注意给药剂量，监测血药浓度，血药峰浓度不超过12 mg/L，谷浓度不高于2 mg/L,2018/5/29,10,肾毒性药源性肾脏衰竭 表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功 能减退 新霉素妥布霉素庆大霉素、奈替米星、阿米 卡星链霉素 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小 管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物头孢菌素类右旋糖酐、环丝氨酸、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、两性霉素B、呋噻米等，注意剂量，监测血浓,2018/5/29,11,神经肌肉阻滞作用表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭 与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关 妥布霉素庆大霉素阿米卡星、卡那霉素链霉素新霉素奈替米星机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接 头处传递 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明 不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重 症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,2018/5/29,12,变态反应 偶可见过敏性休克，尤其是链霉素：发生率低，但死亡率高。解救：AD;钙剂,2018/5/29,13,二、常用药物链霉素（Streptomycin）,抗菌谱广，对结核分支杆菌，多数G-菌敏感临床应用 合用四环素鼠疫（首选），布氏杆菌病 兔热病 合用青霉素感染性心内膜炎 合用氨苄西林预防呼吸、胃肠及泌尿系统 术后敏感菌感染 合用异烟肼、利福平结核病的初治阶段不良反应：前庭功能损害，过敏性休克皮试 肾毒性,2018/5/29,14,庆大霉素（gentamicin）,抗菌谱 对G-杆菌，金葡菌敏感 氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药不良反应 前庭功能损害听神经损害肾毒性神经肌肉阻滞配伍禁忌 两性霉素B、肝素钠、红霉素、-内酰胺类,2018/5/29,15,临床应用合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染,2018/5/29,16,妥布霉素（tobramycin）,抗菌作用与庆大霉素相似，但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍，且对庆大霉素耐药菌有效用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素,2018/5/29,17,阿米卡星（amikacin, 丁胺卡那霉素）,抗菌谱最广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定耐常用氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物 与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染,2018/5/29,18,奈替米星（netilmicin）,显著特点：对多种氨基苷类钝化酶稳定，对常用 氨基苷类耐药菌抗菌活性较好用于敏感菌所致严重感染 不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染耳、肾毒性较低 若每日剂量6 mg/kg或疗程长于15天，有可能发生耳、肾毒性,2018/5/29,19,二、多黏菌素类,2018/5/29,20,多黏菌素B（polymyxin B）,抗菌谱窄谱 高度敏感：G-杆菌（大肠杆菌，肠杆菌属，克雷 伯菌属，铜绿假单胞菌） 不敏感：G+菌，G-球菌，变形杆菌，脆弱杆菌，沙雷菌属作用机制慢效杀菌药（繁殖期和静止期） 作用于细胞膜，改变通透性，使胞内重要物质 外漏，影响核糖体功能,2018/5/29,21,临床应用 耐药G-杆菌感染 口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾 局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤黏膜感染及烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染不良反应：毒性较大 肾毒性，神经毒性呼吸抑制（人工呼吸），变态反应，肝毒性,2018/5/29,22,注意： 不作为首选药 不与肾毒性药物（氨基苷类，万古霉素， 甲氧西林）合用，肾功能减退者慎用 静滴不宜过快，剂量不宜过大，疗程3小时 胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量0.5g 血药浓度不随剂量增加而提高 与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收,【体内过程】,2018/5/29,27,分布 沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质 易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中 不易透过血脑屏障排泄 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高尿路感染 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高胆道感染,2018/5/29,28,【抗菌作用】,G+ 菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌 流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌 阿米巴原虫 对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用,2018/5/29,29,【抗菌机制】,抑制细菌体内蛋白质合成: 为速效抑菌剂（高浓度亦可杀菌） 【抗药性】天然品与半合成品间无交叉抗药性,2018/5/29,30,【临床应用】,首选：回归热，恙虫病，斑疹伤寒，立克次体感染，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效,2018/5/29,31,胃肠道反应：服药时多饮水 二重感染：多见于老年人、幼儿和体质衰弱、抵抗力低，或合用激素、抗代谢、抗肿瘤药 表现：1）念珠菌性口腔炎抗真菌药； 2）难辨梭状菌伪膜性肠炎万古霉素或甲硝唑； 3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染,不良反应,2018/5/29,32,对骨骼及牙生长的影响 “四环素牙”以及骨发育不良 变态反应肝脏及肾脏损伤 其他：头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和7岁以下儿童；肝、肾功能不全患者,2018/5/29,33,2018/5/29,34,多西环素（doxycycline，强力霉素）,抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素对肠道菌群影响小，二重感染少见对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用,2018/5/29,35,(chloramphenicol, chloromycetin),二、氯霉素类,2018/5/29,36,广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效,【抗菌谱】,2018/5/29,37,与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻,【抗菌机制】,2018/5/29,38,伤寒、副伤寒立克次体感染多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎,【临床应用】,2018/5/29,39,抑制骨髓造血系统功能 可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复 不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高， 与抑制造血细胞线粒体中70S核糖体有关 防治： 病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史 适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用 监测：勤查血象，白细胞2.5109/L，停止用药,【不良反应】,2018/5/29,40,灰婴综合征 定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性皮肤苍白等 机制