癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为

,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为清科研究中心 作者：曹琦佳 高红霞2018 年 4 月,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为背景导读 2018 年国务院政府工作报告中提出：“加强国家创新体系建设。强化基础研究和应用基础研究，启动一批科技创新重大项目，高标准建设国家实验室。鼓励企业牵头实施重大科技项目，支持科研院所、高校与企业融通创新，加快创新成果转化应用。国家科技投入要向民生领域倾斜，加强雾霾治理、癌症等重大疾病防治攻关，使科技更好造福人民。”近年来，我国癌症发病率和死亡率逐年攀升，癌症已经成为当前我国居民最主要的死亡原因， 肿瘤防治压力巨大，也 已成为我国重要的公共卫生问题之一 。 国家高度重视癌症防治工作，特别是今年两会期间，癌症防治成为热点话题，并且提出 2018 年将癌症纳入大病集中救治病种。根据清科研究中心发布的 2018 年中国医疗健康行业投资趋势分析报告来看，近年来，随着以基因测序和液体活检等为代表的检测技术的进步和成本的降低，以及靶向药物治疗和细胞免疫疗法等治疗手段的日益成熟，精准医疗已然成为众多慢性病临床治疗的主要发展趋势，特别是在防治肿瘤领域，更是前景广阔，大有可为。两会看点癌症防治，聚焦早检查早诊断早治疗今年两会期间，关于癌症防治的提议不断，主要有：,全国政协委员、清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室主任罗永章：“我常呼吁常体检，早发现、早治疗，把肿瘤消灭在萌芽状态。”全国政协委员王贵齐：“医保和新农合不光起到医疗保障作用，同时还起到健康指挥棒作用。中央政府给予癌症防治、基础攻关加大投入的同时，建议拿出部分资金补需，放到医保和新农合的资金里，对一些恶性肿瘤，有明确的筛查、早诊早治的手段。”省政协委员、山西省肿瘤医院院长徐钧：“在中国，肿瘤和心脑血管疾病已经成为高发病。怎么解决这个问题？是出现症状后才治疗，还是早检查早发现早治疗？我觉得，健康体检应该纳入医保体系，早诊早治，这样才能挽救更多的生命。”徐钧委员还表示，目前我国肿瘤发病率很高， 50% 的人发现时都到了晚期，医疗能给予,的帮助很有限，只能看着一个个生命走向终点。实际上，早期肿瘤的发现只有 10% ，通常情况下有些能治愈，并且对身体损伤很小。财政加大医疗救补，癌症将纳入大病集中救治国家卫生计生委主任李斌在人民大会堂“部长通道”上介绍， 2018 年，居民基本医保,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为人均财政补助标准再增加 40 元，其中一半用于大病保险。中央财政将安排转移支付资金 221亿多元，专项用于医疗救助补助。此外，今年还将把宫颈癌、乳腺癌、肺癌等纳入大病集中救治病种，并进一步扩大救治人群，覆盖所有建档立卡贫困人口和农村特困人员、农村低保对象等。全国人大代表、四川好医生、攀西药业董事长耿福能认为，把宫颈癌、乳腺癌、肺癌等纳入大病集中救治病种，将有效减轻老百姓看病就医压力，尤其有助于减少因病致贫、因病返贫现象的发生。癌症发病率逐年攀升，死亡率居高不下根据上世纪七十年代、九十年代及本世纪初的三次中国居民死亡原因调查结果，不论男性还是女性，恶性肿瘤死亡率均呈逐年升高趋势。据最新统计数据来看，癌症已成为我国居民最主要的死亡原因，癌症防治也成为我国的重要公共卫生问题，控制人群死亡率成为我国癌症防治近期工作的主要目标。图 1 2013 年中国居民死亡原因占比情况,根据国家癌症中心 2017 年发布的 2013 年中国肿瘤登记年报显示，中国每年新发癌症病例高达 429 万，占全球新发病例的 20% 左右，死亡病例 281 万例，全国每天约 1 万人成为癌症患者，平均每分钟约有 8 个人被确诊患癌。与 2012 年新发病例相比，癌症新发人数继续上升。,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为从肿瘤的类型来看，目前，中国肿瘤发病居前五位的肿瘤依次为：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌。其中，肺癌及乳腺癌分别居我国男性及女性的肿瘤发病首位，消化道肿瘤（包括食管癌，胃癌，结直肠癌等）总体发病率逐年攀升。图 2 男性发病前十位恶性肿瘤构成情况,图 3 女性发病前十位恶性肿瘤构成情况,据国家癌症中心统计，我国癌症标化发病率为 174.0/10 万，低于世界平均标化发病率,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为,182.3/10 万；而我国癌症标化死亡率 122.2/10 万，远远高于世界平均癌症标化死亡率 102.4/10万，癌症死亡人数占全球癌症死亡总人数的 27% ，死亡率位居全球癌症死亡率第 29 位。那么，我国癌症死亡率高于全球平均水平的原因是什么呢？以 1975-2014 年美国患癌人群避免死亡人数为例，过去二十多年，美国癌症死亡率累计下降 25 ，共约 214 万人免死于癌症。此外，美国早期癌症占到 70% ，其 5 年生存率也超过 60% ；我国目前超过 80% 的癌症患者发现时就已经是中晚期，而癌症发展到晚期， 5 年生存率已经极低，这在很大程度上导致了中国癌症死亡率远高于全球平均水平。,与美国相比，我国癌症死亡率居高不下，重要原因在于我国癌症防治理念的落后，包括早期诊断、治疗方法选择、癌症复发和转移监控以及有效用药等。此外，肿瘤发病机制复杂、发病高危因素难控制等因素，导致我国肿瘤预防难；有效筛查技术少、早期诊断技术水平低等因素，导致肿瘤发现时普遍偏晚；肿瘤治疗效果差、复发转移率高，肿瘤治疗副作用大、精准性差等因素，导致我国癌症防治工作任重道远。,基于上述现状，普及癌症早期筛查将成为我国癌症防治的首要任务，而降低发病率、提高早诊率将是我国癌症防治的重要突破点。近年来，随着以二代测序为代表的基因测序技术的进步和成本的降低，精准医疗已然成为肿瘤临床治疗的大势所趋。精准医疗是指通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。,肿瘤精准治疗主要包含诊断和治疗两个方面，其中，“诊断”是基础，“治疗”是核心。从技术和市场应用方面看，目前肿瘤检测技术比较成熟的有基因测序和液体活检，肿瘤治疗手段有靶向药物治疗和细胞免疫疗法。,肿瘤检测技术持续发展，助力肿瘤精确诊断,基因测序：筛选获益病人，提升诊疗效率,作为精准医疗的基础，基因测序近年来发展迅速。基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理性。,传统化疗总体有效率在 30% 到 40% ，而通过基因检测筛选出获益病人，有效率可以提高到 80% 。通过临床试验，研究人员发现基因测序可以很好地发现病情，对症用药，在很大程度上避免了耐药性的产生，减少了药物费用支出的巨大浪费，同时还能减轻患者身体负担，因而更有利于癌症治疗精准性。,美国 FDA （食品药品监督管理局）已经强制要求用药前进行 EGFR 、 KRAS 等基因检测。此外， NCCN （美国癌症综合治疗网络）已经将 EGFR 、 KRAS 、 ERCC1 、 RRM1 、 HER2 等,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为基 因 检 测 纳 入 到 癌 症 治 疗 指 南 中 。 目 前 ， 癌 症 基 因 检 测 主 要 技 术 是 实 时 荧 光 定 量 PCR（ RT-PCR ），该技术具有准确率高、特异性强、灵敏度高、操作简单、应用范围广、高通量等特点。在国内，随着国际学术交流的加强及政策的鼓励，基因测序产业链发展已经较为明晰：行业上游为测序仪器和试剂生产供应商，是全产业链中规模最大的一环，具有高技术壁垒和封闭性的特点；行业中游为基因测序服务提供商，包括测序服务及生物信息学的数据分析；行业下游是终端用户，主要包括医院、研究所、大学以及药企的科研机构端。液体活检：实时捕捉肿瘤细胞，辅助用药指导液体活检，主要用于实现对癌症患者的早期筛查、指导治疗方案、治疗监测和复发监控。液体活检主要是对以血液为主的非固态生物组织进行取样和分析，是一种新兴的疾病诊断和监测工具，可针对肿瘤诊断与治疗领域，检测血液中的循环肿瘤细胞（ Circulating tumor cells ，CTC ）、循环肿瘤 DNA （ Circulating tumor DNA ， ctDNA ）和肿瘤细胞外泌体（ Exosomes ）等。目前，传统肿瘤治疗方法是通过外科手术切除病灶组织，并利用病理切片分析肿瘤细胞的分型，以此制定靶向化疗药物。该方法的痛点在于用药过程中无法实时地监控肿瘤的基因突变情况，所以在肿瘤细胞产生耐药性时，无法继续做到“量体裁药”。而液体活检技术则可通过实时捕获血液中的循环肿瘤细胞，及时发现肿瘤细胞的分型和突变情况，协助医生制定个体化的用药指导方案，成为肿瘤检测的重要手段之一。肿瘤精准治疗日益成熟，发展前景备受关注目前肿瘤精准治疗手段，主要有两种：,精准靶向药物治疗：基于肿瘤患者基因检测，以肿瘤细胞中特定分子为靶点，通过阻断或影响其功能，从而特异性抑制肿瘤侵袭或转移的治疗手段。精准细 胞免疫治疗 ：基于肿瘤患者基因检 测 ，筛选可引起强烈免疫 反应的新抗 原,（ neo-antigen ），进而寻找并富集针对新抗原的精准 T 细胞，扩增后再回输患者的治疗新策略。靶向药物治疗：改变“一药千用”，显著提升治疗效果靶向药物以肿瘤细胞分子机制为基础，针对特异性的分子靶点研发药物，可以针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路。主要靶向药物有：信号转导抑制剂，诱导细胞凋亡的靶向药物，血管生成抑制剂，免疫系统类药物等。常见的是针对癌细胞信号通路的酶或者生长,癌症防治需求爆发，精准治疗大有可为,因子受体，有单克隆抗体（后缀为 -mab ）和酪氨酸激酶抑制剂（后缀为 -nib ，替尼）。,相对于传统的化疗药物治疗，靶向药物治疗具有副作用小、治疗效果明显的优势，因此被广泛采用。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物主要是通过对细胞的毒害发挥作用，但由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用；而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，并有效阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。,市场上第一个真正意义上的特异靶向药物是 2001 年上市的药物伊马替尼 imatinib ，是酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ），可针对慢性粒白血病患者的融合基因变异，极大地提高患者生存率。目前，针对癌症类型和亚型基因开发的有效的治疗药物已经有很多，而且不少药物在批准上市后还逐渐开发出更多的适应症。例如：乳腺癌药物曲妥珠单抗 trastuzumab （赫赛汀 Herceptin ），主要针对 HER2 受体，最初适用于乳腺癌晚期治疗，后来发现对于其他 HER2阳性的癌症治疗也有效果。,细胞免疫疗法：降低副作用，有效抑制肿瘤恶化,精准细胞免疫治疗（ Precision Cell Immunotherapy ， PCIT ）是基于肿瘤患者基因检测，筛选可引起强烈免疫反应的新抗原（ neo-antigen ），进而寻找并富集针对新抗原的精准 T 细胞（ Precision T cell for Neo-Antigen ，简称为 PNA-T ），扩增后再回输患者的治疗新策略。相对于其它精准医疗治疗方式，精准细胞免疫治疗具有副作用小、有效性高等独特比较优势，已成为近年来中国肿瘤精准医疗市场的热点。,肿瘤和机体免疫功能关系复杂。免疫功能降低导致机体肿瘤形成，肿瘤进一步发展又反过来抑制机体的免疫功能。免疫功能降低、肿瘤发展引起病人体内环境平衡失调，并引起一系列并发症，最后病人因多器官功能衰竭死亡。临床上，大多数肿瘤病人死亡的原因并不是由肿瘤本身引起的，而是因内环境紊乱，诱发的一系列并发症所致。因此，保护病人免疫功能，在抑制肿瘤发生发展和提高治疗效果方面起着关键作用。,细胞免疫治疗分主动和被动两大类。主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该方法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。此种方法对手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。,被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。主要有以下两大类：一是抗肿瘤导向治疗，即利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞；二是过继免疫疗法，即提取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取