固有免疫系统及其介导的免疫应答PPT演示课件

1,固有免疫系统及其应答(Innate immunity),TIAg,APC,T,CD4+Th,B,CD8+Tc,Ab,固有免疫,适应性免疫,CMI,AMI,非特异免疫,屏障吞噬细胞体液因素,抗原,炎症反应,2,获得性免疫(Acquired Immunity)适应性免疫(Adaptive Immunity)特异性免疫(Specific Immunity),先天免疫(Native Immunity)固有免疫(Innate Immunity)非特异性免疫(Nonspecific Immunity),种系发育、进化中形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫,3,本 章 内 容,组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子,固有免疫应答,4,主要作用,第一节 固有免疫系统的组成,5,一、组织屏障及其作用,(一) 皮肤黏膜屏障,黏膜组织 分泌液冲洗作用,3.微生物屏障,皮肤 上皮细胞迅速更新；定向摆动,2.化学屏障,1.物理屏障,皮脂腺 不饱和脂肪酸汗液 乳酸胃液 胃酸唾液、泪液、黏液 溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白,正常菌群,6,(二)体内屏障,1.血脑屏障,2.血胎屏障,7,由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。,由软脑膜、脉络丛毛细血管壁及壁外的星形胶质细胞组成，细胞间连接紧密，可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液。,血脑屏障超微结构模式图,二、固有免疫细胞,PRR和PAMP 吞噬细胞 自然杀伤细胞 其它固有免疫细胞,8,(一) 模式识别受体和病原体相关模式分子,1. 模式识别受体(Pattern Recognition Receptor , PRR),9,（1）概念： PRR是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。,模式识别受体（PRR）,（2）模式识别受体的分类,甘露糖受体（mannose receptor,MR）,甘露糖、岩藻糖残基,清道夫受体（scavenger receptor,SR),LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、 Ac-LDL,Toll样受体（Toll like receptor,TLR）,人TLR家族包括11个成员，表达于细胞膜上或胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。 巨噬细胞上表达： TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖,TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60,膜型PRR,12,是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被PRR识别结合的特定分子。这些结构也表达于宿主凋亡细胞表面。,13,2.病原相关模式分子(pathogen-associated molecular patterns , PAMP),常见有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。,14,固有免疫系统借助PAMP区别“自己”和“非己”。,（二）吞噬细胞 (phagocyte),15,1.巨噬细胞 (macrophage，M),单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,16,M的种类与分布,17,定居,游走,18,(1) 巨噬细胞表面的受体,模式识别受体：介导吞噬作用 调理性受体 细胞因子受体,调理性受体 FcR- Ig Fc CR- C3b、C4b,19,20,细胞因子受体,MCP-1R、MIP-1/R - 趋化 IFN-、M-CSF、GM-CSF受体-活化,1) 杀伤清除病原体,(2) 巨噬细胞主要生物学功能,21,入侵的病原体被吞噬细胞识别: PAMP-PRR,病原体被吞噬细胞吞入,吞噬细胞被激活后以 ROI,RNI,及预先合成的抗菌肽杀伤、消化,22,吞噬细胞清除、杀伤病原体示意图,3) 参与炎症反应 -分泌促炎细胞因子-TNF-a、IL-1、IL-6、 IL-8、MIP-1a/b、MCP-1 -分泌其它炎性介质-前列腺素、白三烯,2) 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞 （激活状态）- PRR和调理性受体-ADCC-TNF-a-释放毒性物质 - H2O2、O2 、NO-分泌胞外酶-溶菌酶、胶原酶、尿激酶,23,4) 加工提呈抗原启动适应性免疫应答 - 提呈抗原肽-T细胞活化 5) 免疫调节 - 分泌细胞因子-调节其他免疫细胞活性 - IL-1、IFN-上调MHC I分子-APC、T、B - TNF-CTL - IL-12、IL-18-T、NK - IL-10,24,2.中性粒细胞 (neutrophil),普通光学显微镜下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。,透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。,25,多叶核 占血液白细胞总数的60-70% 产生速率高，存活期短 表面受体： -C3bR、lgG FcR -IL-8R、C5aR,- 初级颗粒（溶酶体颗粒） 髓过氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶 - 次级颗粒 碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白,26,1) 一般特点,胞浆颗粒,2) 主要免疫学功能 (1) 趋化作用 (2) 直接吞噬杀伤清除病原体 (3) 调理作用 (4) ADCC 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用,27,(三) 树突状细胞 1.来源： 骨髓内的髓样前体细胞未成熟DC（骨髓内） 血液 外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原 外周淋巴组织，发育为成熟的DC。 2.成熟DC表面标志：CD1a、CD11c、CD83 3.分类: -经典DC (cDC) -浆细胞样DC (pDC),28,未成熟DC与成熟DC区别,未成熟DC,成熟DC,抗原,(摄取、加工抗原能力强),(高表达MHC II和协同刺激分子),29,4. DC的功能,加工、提呈抗原，启动特异性免疫应答,免疫调节,经典DC(cDC) - (IL-12、IL-2) 诱导Th1分化浆细胞样DC(pDC)-(IFN-、IL-4、IL-5) 诱导Th2分化 抗感染和免疫调节,（分泌CK）,30,参与T细胞免疫耐受形成,(四) NK 细 胞,(介导非特异细胞毒效应),(Natural killer cells 自然杀伤细胞),淋巴细胞系统 -T 淋巴细胞 (主要介导特异性免疫应答) -B 淋巴细胞 (主要介导特异性免疫应答) -NK 细胞 (介导固有免疫应答),31,NK细胞基本形态,大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte, LGL）： -胞浆中含嗜天青颗粒。 -缺乏T细胞和B细胞的特征：无TCR和 Ig表达。 -人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。 分布： -外周血中淋巴细胞总数的510；脾中占12。 -淋巴结和骨髓中也有NK细胞存在。,32,识别MHC I 类分子的受体 -活化性受体 -抑制性受体（主）(2) 识别非 MHC I 类分子的活化性受体(3) FcR,1. NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体,33,(1) 识别MHC I类分子的受体 : 1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer immunoglobulin-like receptors，KIR): 2)杀伤细胞凝集素样受体 (killer lectin-like receptor，KLR):,34,胞膜外Ig样结构域 的数目 :KIR2D/KIR3D 胞内区 : 较长-KIR2DL/KIR3DL(ITIM) -抑制性受体 较短-KIR2DS/KIR3DS，与DAP-12(ITAM)-活化性受体,CD94 & NKG2 (C 型凝集素)构成的异源二聚体 CD94: 胞内区较短, 无信号传导 NKG2A: ITIM -CD94/NKG2A，抑制性受体 NKG2C:无信号传导, 与 DAP-12(ITAM)结合 -CD94/NKG2C(DAP-12 ) ，活化性受体,赖氨酸,天冬氨酸,35,-配体 (受体识别的分子): 靶细胞上的HLA I类分子.,36,识别非 MHC I 类分子的活化性受体 1） NKG2D 主要表达于NK 和T细胞表面。 无信号传导功能，与DAP-10(ITAM)非共价键结合。 配体：MHC 类链相关分子(MIC A/B)，表达于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。,37,2）自然细胞毒性受体 (NCR) NK细胞特有标志，主要的活化性受体 活化NK细胞的特异性标志 配体: 流感病毒血凝素等,38,NKp46 NKp30 NKp44/DAP12(ITAM),NK活化或抑制有关的受体*,杀伤活化性受体,杀伤抑制性受体,KIR: KIR2DS,KIR3DS KLR: CD94/NKG2C NKG2D NKp46 NKp30 NKp44,NCR,KIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2A,HLA I 类分子,配体,非HLA I类分子,39,(3) FcR: -结合抗体分子Fc。 -激活NK细胞，杀伤已结合了Ab的靶细胞。 -介导获得性免疫应答 。,40,2.NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用,41,(1) NK细胞两种受体作用机制A.活化性受体的细胞活化作用，决定于两个必备条件： 与配体结合。 抑制性受体作用被抑制。B.抑制性受体与自身细胞正常MHC I类分子结合后，有效抑制活化性受体，此时NK细胞不活化。C.当自身细胞MHC I类分子减少或丢失时，成为靶细胞，激活NK细胞而受到攻击。,NK 细胞受体作用机制,42,1) 杀伤靶细胞 -肿瘤细胞 -病毒感染细胞 -胞内寄生菌 -真菌2) 免疫调节作用 -分泌IFN- 、TNF-、GM-CSF、IL-3等： 活化M 活化T、B、APC,(2) NK 细胞的功能,43,(3) NK细胞杀伤作用的机制,Pf(穿孔素),NK,细胞裂解,凋亡,“打出”跨膜孔道,TNF-,Gz (颗粒酶),FasL,Caspase 途径,Caspase 途径,Fas,TNFR-I,Caspase 途径,NK cell,Target cell,44,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,Back,45,(五) 固有样淋巴细胞,-淋巴细胞 T 细胞：NKT、TB 细胞: B1细胞-粒细胞 中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞-树突状细胞-其他细胞： 肥大细胞,46,1.自然杀伤T细胞（NK T细胞）,47,表达CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3复合体。来源：胸腺内或胚肝分化发育。分布：骨髓、肝脏和胸腺。识别的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。 功能：（1）非特异杀伤靶细胞。 （2）免疫调节和介导炎症反应。,2. T细胞,48,(1) 分布：黏膜和皮下组织中(2) 表面标志：多为 CD4-CD8-T细胞。(3) 特征：TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，非特异性。(4) 直接识别：MICA和MICB、某些病毒蛋白、热休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原(5) 功能抗感染 抗肿瘤分泌多种细胞因子，参与免疫调节和介导炎症反应,(1) 来源：胚胎期由胎肝产生，成人期由骨髓产生；(2) 分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层中(3) 特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM + B细胞；BCR缺乏多样性(4) 识别抗原：某些细菌表面共有的多糖 (TI抗原)； 某些变性自身抗原。(5) B1细胞产生抗体的应答具有以下特点：以IgM为主的低亲和力抗体；不发生Ig类别转换；无免疫记忆。,49,3.B-1细胞,三、固有免疫分子及其主要作用,(一) 补体系统 1.细胞溶破作用 2.补体活化产物的作用(二) 细胞因子,1.抗病毒2.促炎症3.抗肿瘤4.免疫调节,IFNIL-1、IL-6、TNF-IL-12、IFN-、GM-CSFIFN-、 IL-4,50,(三) 其他抗菌物质,51,52,第二节 固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,固有免疫应答特点固有免疫应答作用时相固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,一、固有免疫应答的特点,非特异性反应 - M、DC表达PRR ，识别PAMP ；调理性受体； - NK细胞表达NKG2D和NCR，识别肿瘤和病毒感染细胞表面相应配体。,趋化募集，集中迅速，无克隆扩增过程参与适应性免疫寿命短，无免疫记忆和免疫耐受 无再次应答,53,二、固有免疫应答作用时相,1.即刻固有免疫阶段 04h2.早期诱导的固有免疫应答阶段 4 96h3.适应性免疫应答启动阶段 96h,屏障作用、补体激活、巨噬细胞、中性粒细胞,巨噬细胞募集、活化 ，NK、NKT、T 、B-1活化,DC 活化（提呈Ag、表达共刺激分子）,54,三、