原发性肝癌

原发性肝癌,刘雨默,背景,原发性肝癌高发于非洲东南部和亚洲，发病率已超过50/10万人。最近的流行病调查结果显示，即使在西方国家，其发病率和死亡率均有所增加。我国是肝癌的高发区，2010年国家卫生部统计结果显示，肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位，仅次于肺癌，与低发区相比，其发病年龄较轻且病情进展较快。,导致原发性肝癌的危险因素,病理和分型,分期,分期组合,肝硬化Child-Pugh分级,转移,转移 207例尸检中有转移者137例，占66.2%。1.肝内转移 肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干瘤栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水。 2.肝外转移 占尸检病例的50%。血行转移：以肺转移率最高，在207例中占43.5%。肝静脉发生瘤栓后，后向上延伸到下腔静脉，甚至达右心腔，或较小的瘤栓落入肺动脉引起肺小动脉栓塞而形成转移灶。血行转移还可累及肾上腺、骨、肾、脑等器官。淋巴转移：局部转移到肝门淋巴结最常见（占12.6%），也可转移到主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。种植转移：偶尔发生，如种植于腹膜可导致自发性腹水，女性尚可有卵巢转移癌。,肝癌的临床表现,起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。,肝癌的临床表现,（一）肝癌的症状 肝痛、乏力、纳差、消瘦是最具特征性的临床症状。1.肝区疼痛：最常见，间歇持续性，钝痛或胀痛，由癌迅速生长使肝包膜绷紧所致。肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放射至右肩或右背。向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛。突然发生剧烈腹痛和腹膜刺激征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。2.消化道症状：胃纳减退、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等，因缺乏性特异性而易被忽视。,肝癌的临床表现,3.乏力、消瘦、全身衰弱：晚期少数病人可呈恶病质状。4.发热：一般为低热，偶达39以上，呈持续或午后低热或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。5.转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽咯血，胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉或发枝可引起肺梗塞，可突然发生严重呼吸困难和胸痛。,肝癌的临床表现,6.其他全身症状：癌肿本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合症，有时可先于肝癌本身的症状。常见的有：自发性低血糖症：1030%患者可出现，系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质等所致。此症严重者可致昏迷、休克导致死亡，正确判断和及时对症处理可挽救病人避免死亡。红细胞增多症：210%患者可发生，可能系循环中红细胞生成素增加引起。其他罕见的尚有高脂血症、高钙血症、类癌综合征、性早期和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌组织的异常蛋白合成、异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关关。,肝癌的体征,1.肝肿大 进行性肝肿大为最常见的特征性体征之一。肝质地坚硬，表面及边缘不规则，常呈结节状，少数肿瘤深埋于肝实质内者则肝表面光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面癌肿可使右侧膈肌明显抬高。2.脾肿大 多见于合并肝硬化与门静脉高压病例。门静脉或脾静脉内癌栓或肝癌压迫门静脉或脾静脉也能引起充血性脾肿大。,肝癌的体征,3.腹水 草黄色或血性，多因合并肝硬化、门静脉高压、门静脉或肝静脉癌栓所致。向肝表面浸润的癌肿局部破溃糜烂或肝脏凝血机能障碍可致血性腹水。4.黄疸 当癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸；当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆道时，可出现阻塞黄疸。有时肿瘤坏死组织和血块脱落入胆道引起胆道阻塞可出现梗阻黄疸。,肝癌的体征,5.肝区血管杂音 由于肿瘤压迫肝内大血管或肿瘤本身血管丰富所产生。6.肝区磨擦音 于肝区表面偶可闻及，提示肝胞膜为肿瘤所侵犯。7.转移灶相应体征 可有锁骨上淋巴结肿大，胸膜淋巴可出现胸腔积液或血胸。骨转移可见骨骼表面向外突出，有时可出现病理性骨折。脊髓转移压迫脊髓神经可表现截瘫，颅内转移可出现偏瘫等神经病理性体征。,肝癌并发症,并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常见于病程晚期，故常是致死的原因。（一）肝性脑病 常为终末期的并发症，占死亡原因的34.9%。 （二）消化道出血 占死亡原因的15.1%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可因门静脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血。也可因胃肠粘膜糜烂、凝血机制障碍等而出血。,肝癌并发症,（三）肝癌结节破裂出血 发生率约914%。肝癌组织坏死、液化可致自发破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有剧烈疼痛，肝迅速增大；若破入腹腔引起急腹痛，腹膜刺激征，严重者可致血性休克或死亡。轻者经数天出血停止，疼痛渐减轻。 （四）血性胸腹水 膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水，常见于右侧。 （五）继发感染 因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。,诊断,确诊肝癌的国际标准仍需细胞学或病理诊断。肝癌的临床诊断标准：1，虽无肝癌其他证据AFP400g/L持续一个月或200g/L持续2个月，并可排除妊娠和生殖腺胚胎癌、武肝病活动证据者。2、有肝癌临床表现，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查显示占位性病变有肝癌特征或有两种肝癌标志物（ALP、-GT、DCP、AFU及CA19-9等）阳性及一众影像学检查显示占位性病变具有肝癌特征者。3、有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹腔积液或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。,治疗,治疗原则：期：尽可能手术切除，因故不能切除者可行肝移植或局部非切除手术疗法。术后酌情加辅助治疗。期：手术（切除或非切除）和（或）放疗、动脉内给药等综合治疗。选择病例行二期手术切除。期：以生物靶向或中医药物治疗为主，Child-Pugh分级A-B级可行全身化疗。,治疗,手术治疗：手术切除市目前早期肝癌最有效的手段，术后1年、3年及5年生存概率分别为8092%、61%-86%和41%-75%。但我国85%肝癌患者多合并慢性肝炎和肝硬化，导致肝功能代偿能力差，肿瘤切除率仅10%-40%，且术后50%左右患者复发。肝移植是另一种可治愈肝癌的手段，因肝硬化严重而不能切除的小肝癌，如单个肿瘤直径大小2-5cm或多个肿瘤直径之和3cm者，可选择肝移植，术后5年生存科大78%-80%。单由于其严格的适应症及供肝的困难，并且术后需要长期用免疫抑制剂等因素，使其难以推广应用。对于因肿瘤偏大而不能切除者，可先使用局部治疗，如肝动脉插管化疗加栓塞，待肿瘤缩小后争取二期切除，5年生存率可达30%-50%总之外科手术治疗是肝癌可治愈性手段，而术后复发转移是影响手术疗效的最大障碍。,治疗,肝动脉插管栓塞化疗：经肝动脉插管栓塞化疗（TACE）或TACE加门静脉栓塞（PVE）是不能手术切除肝癌的主要治疗方法，被推荐位中晚期肝癌的首选标准治疗，3年生存率可达50%。动脉注射的药物最好的剂型是颗粒，既有栓塞做做、又可持续化疗，实验证明动脉内输注顺铂加微球后，肿瘤组织内药物浓度比单用顺铂高4倍。TACE联合索拉非尼可能成为中期肝癌患者综合治疗的新模式。,治疗,放疗：正常肝脏细胞对放射线敏感，而肝癌细胞则有一定敏感性，需400cGy才可能得到较好的局部控制，近年来改进放射技术，如采用X刀、适形及调强等方法，可取得较好的近期效果。局部消融疗法：近年来，无水酒精局部注射、射频消融、微波固化、激光消融等疗法已经广泛用于临床，可起到控制局部肿瘤、缓解症状等作用，但仅对肿瘤小于5cm的肝癌效果较好，5年生存率50%-75%，可作为不能接受手术切除小肝癌的治疗选择。,治疗,全身化疗：尽管多数临床常用的抗肿瘤药物均曾适用于肝癌的治疗，但有效的药物并不多，比较常用的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂和丝裂霉素，大组临床报告部分缓解率均在20%以下。近年来一些新药用于肝癌的治疗取得一定的疗效，如卡培他滨（希罗达）单药有效率13%、吉西他滨18%、伊立替康7%，我国应用斑蟊制剂和三氧化二砷治疗肝癌也有一定的姑息作用。全身化疗对肝癌的疗效不理想，价值肝癌患者常有肝炎及肝硬化等肝病背景，因此只有在以下适应症时才考虑进行全身化疗：肝外转移；干局部病变无法行手术、局部消融疗法或肝动脉内插管栓塞化疗；门静脉主干癌栓；一般状况KPS70分；肝功能指标总胆红素正常上线2倍、白蛋白30g/L、INR1.4,治疗,分子靶向治疗：索拉菲尼是一种口服靶向药，在晚期肝癌治疗中具有重要的作用，400mg/日两次口服，比安慰剂获益更大，索拉菲尼的不良反应：3-4度的不良反应：腹泻8%、皮疹8%、高血压2%。其他多激酶抑制剂如舒尼替尼、brivanib、西地尼布、TSU-68、ABT-869；抗EGFR药物西妥昔单抗；一直EGFR和HER-2的拉帕替尼、上皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼等靶向治疗药物也在分别进行-期的临床试验，初步结果显示出可惜的苗头。我国自行研制的超短胎新药如酪丝亮肽、尿多酸肽已经通过临床期试验证实对肝癌有一定的客观疗效，并能改善患者的生活质量。因此可见，分子靶向治疗无一市肝癌全身治疗的新方向，是肝癌治疗的新突破。,中医治疗,肝气郁结证症见胁肋胀满，痛无定处，脘腹胀满，胸闷，善太息，急躁易怒，舌质淡红，苔薄白，脉弦。治法：疏肝解郁，理气和胃。主方：柴胡舒肝散加减。常用药：柴胡、陈皮、白芍、枳壳、香附、川芎、郁金、八月札、石见穿、土茯苓、鸡内金、甘草。,中医治疗,气滞血瘀证症见上腹肿块，质硬，有结节感，疼痛固定拒按，或胸胁掣痛，入夜尤甚，或见肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露，甚则肌肤甲错，舌边瘀暗或暗红，舌苔薄白或薄黄，脉弦细涩无力。兼有郁热者多伴烦热口苦，大便干结，小编黄或短赤。治法：活血化瘀，软坚散结。主方：血府逐瘀汤合鳖甲煎丸加减。常用药：当归、生地、桃仁、红花、赤芍、枳壳、柴胡、川芎、牛膝、半枝莲、七叶一枝花、白花蛇舌草、蜈蚣、干蟾皮、延胡索、参三七、穿山甲等。,中医治疗,肝郁脾虚证症见胸腹胀满，食后尤甚，肿块触痛，倦怠消瘦，短气乏力，纳少失眠，口赶不欲饮，大便溏数，甚则腹水黄疸，下肢浮肿，舌质胖大，苔白，脉濡。治法：疏肝健脾，理气消癥。主方：逍遥散加减。常用药：柴胡、当归、白芍、党参、白术、茯苓、薏苡仁、半枝莲、七叶一枝花、干蟾皮、蜈蚣、厚朴、甘草等。,中医治疗,肝肾阴亏证症见腹胀肢肿，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短气喘促，颧红口干，纳呆厌食，潮热或手足心热，烦躁不眠，便秘，甚则神昏谵语，齿血丑鼻血丑或二便下血，舌红少苔，脉细数无力。治法：滋养肝肾，化瘀消癥。主方：一贯煎加减。常用药：生地黄、麦冬、沙参、枸杞子、五味子、当归、佛手、女贞子、山茱萸、西洋参、八月札、七叶一枝花、半枝莲、龟板、鳖甲、穿山甲、甘草等。,中医治疗,湿热毒蕴证症见右胁胀满，疼痛拒按，发热，口苦或口臭，身黄目黄，小便黄，黄如橘色或烟灰，腹水或胸水，恶心呕吐，大便秘结或黏腻不爽，舌质红。苔黄腻，脉滑数。治法：清热利湿，解毒消癥。主方：茵陈蒿汤和五苓散加减。常用药：茵陈蒿、大黄、栀子、猪苓、茯苓、白术、泽泻、虎杖、白花蛇舌草、八月札、半枝莲、赤芍、人工牛黄、穿山甲等。,中成药,平消胶囊：每次48粒，每日3次，饭后服用。使用于原发性肝癌的治疗。复方斑蝥胶囊：每次23粒，每日3次，饭后服用。适用于原发性肝癌的治疗。金龙胶囊：每次24粒，每日3次，3060天为1疗程。适用于中晚期肝癌的治疗或术后放化疗的辅助治疗。得力生注射液:每次4060ml，稀释于5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，每日1次。每疗程首次用量减半，并将药液稀释到1:20,每分钟不超过15滴。如无不良反应，半小时以后可按每分钟3060滴的速度滴注；如出现局部刺激，可按1：20稀释使用，也可锁骨下静脉穿刺或PICC置管，4060ml稀释到500ml 5%葡萄糖注射液中滴注，每疗程1015天，或遵医嘱。,中成药,华蟾素注射液：每次3050ml，稀释于5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，每日1次，每分钟不超过60滴。每疗程1015天，或遵医嘱。艾迪注射液：每次50100ml，加入10%葡萄糖或0.9%生理盐水400150ml中静脉滴注，每日1次。30日为1疗程。适用于肝癌的各期治疗。 康艾注射液：每日4060ml，分12次，用5%葡萄糖糖或0.9%生理盐水205500ml稀释后缓慢静脉