原发性血小板增多症

原发性血小板增多症primary thrombocytosis,概 述,原发性或特发性血小板增多症(Primary or idiopathic thrombocythemia)属于骨髓增生性疾病中的一种，为造血干细胞克隆性疾病，约50%-70%患者有JAK2V617F基因突变。其特征为外周血中血小板明显增多，且有功能不正常，骨髓中巨核细胞过度增殖，临床有自发出血倾向及或有血栓形成，约半数病人有脾大。由于本病常有反复出血，故又称原发性出血性血小板增多症(Primary hemorrhagic thrombocythemia)。,发病机理,血小板系血液中有形成分之一，具有粘附、聚集和释放多种生物活性物质（如ADP、ATP、5-羟色胺、儿茶酚胺、纤维蛋白原、血栓球蛋白、多种酸性水解酶、血小板第3因子、血小板第4因子等）的功能，在保持血管内皮层完整性和维持正常出凝血机制中起重要作用。,其出血机理是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板粘附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第因子降低、5-羟色胺减少等；部分病人有凝血功能的异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起；由于本病大部分发生在老年患者，可能合并血管退行性改变，易形成血栓，造成血管远端梗塞，梗塞区破溃出血。 因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集及释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓。 晚期原发性血小板增多症，可有肝脏和其他脏器的髓外造血。,临床表现,原发性血小板增多症，每年发病率为0110万人口。中数发病年龄60岁(范围290岁)，好发于5070岁。女:男=1.3:1，起病缓慢。约有20的病人，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。1/3的病人就诊时表现功能性或者血管舒缩性症状包括血管性头痛、头昏、视觉模糊、手掌及足底灼痛感，末梢麻木。80病人可表现有原因不明的出血及血栓形成而就诊。出血常为自发性，可反复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻、齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤、粘膜瘀斑，但紫癜少见。,临床表现,有时可因手术后出血不止而被发现。偶有脑出血，引起死亡。血栓发生率较出血少。国外报告血栓形成较国内多见。国内统计30有动脉或静脉血栓形成。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。下肢血管栓塞后，可表现肢体麻感、疼痛、甚至坏疽。也有表现红斑性肢痛病，间歇性跛行。肠系膜血管血栓形成可致呕吐、腹痛。肺、肾、肾上腺或脑内如发生栓塞可引起相应临床症状，可成为致死的原因。脾大见于80以上的病例，一般为轻到中度肿大，少数病人有肝肿大。,（一）血液 血小板(1000-3000)109 / L，血小板形态一般正常，但有巨大型、小型及畸型，常聚集成堆，偶尔见到巨核细胞碎片及裸核。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多(10-30)109 / L之间，偶尔可达到(4050)109L，一般不超过50109L，分类以中性分叶核粒细胞增多。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成，则有利于本病的诊断。因失血少数病人可致低色素性贫血，红细胞大小不均、中心淡染、多染性、嗜碱性点彩及豪-胶小体。,实验室检查,实验室检查,（二）骨髓象有核细胞增生活跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核增多，有大量血小板聚集成堆。,实验室检查,(三) 出、凝血试验 出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。血小板粘附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。凝血酶原时间正常或延长，白陶土部分凝血活酶时间延长。,实验室检查,(四)血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分病人因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性高血钾症。,实验室检查,(五)其他 染色体检查部分病人有21号染色体长臂缺失(2lq-)，也有报告21号染色体长臂大小不一的变异。骨髓祖细胞培养有自发的巨核细胞或红细胞克隆形成。,诊断,血小板持续大于600109 / L，骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症，骨髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者，即可诊断本病。,鉴别诊断,(一)其他骨髓增生性疾病 真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化等骨髓增生性疾病，皆可伴有血小板增多。但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现。慢性粒细胞白血病以粒细胞系列为主，血中白细胞显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。骨髓纤维化的病人外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。,鉴别诊断,(二)继发性血小板增多症：血小板数量增多作为一种反应可见于下述情况：多种感染和炎症（如结核病、骨髓炎、慢性肺炎、淋病性关节炎、类风湿关节炎、风湿热、肝硬变等）；急性失血或溶血；缺铁性贫血；多种肿瘤（如霍奇金氏病、恶性淋巴瘤等）；外科手术（脾切除及其他手术）；药物(长春新碱、肾上腺素等)；某些生理因素（如运动、分娩等）。 此类血小板增多称为“继发性血小板增多症”，一般不引起症状。血小板数量常不超过100万/mm3 ，且形态及功能正常。对无症状的继发性增多的血小板无需特殊处理。当原发病得到控制后，血小板数量会随之降至正常水平。 骨髓细胞培养，原发性血小板增多症有自发性巨核细胞集落形成，可与继发性区别。,治疗,(一)血小板单采术 可迅速减少血小板数量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量，连续3天，每天一次。目前采用化学药物或放射性核素，控制巨核细胞系的过度增殖，使血小板降至正常或接近正常水平，防止出血和血栓形成。脾切除会使病情恶化，故属禁忌。常用药物是马利兰（白消安、白血福恩）或羟基脲，治疗应在医师指导下进行。放射性核素32P治疗对本病有效，可获得一定期限的缓解，复发时可再用。采用血细胞分离器将过多的血小板自血液中分离清除出去，可作为一种临时应急措施，用于某些紧急情况（如急症手术时）。抗血小板聚集药物如阿斯匹林、潘生丁等可预防血栓形成。当发生血栓时，可用肝素或其他抗凝药物治疗。,(二)骨髓抑制药 年轻无血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000109/L，有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。白消安、32P效果佳，但有引起继发性白血病的危险，现已少用。,羟基脲不良反应,1.造血系统：较常见的有白细胞减少、贫血或红细胞形态异常，少见的有血小板减少。白细胞减少通常在治疗开始后约10天发生，少数可合并感染；红细胞可出现巨幼红样变，形态类似恶性贫血，但其发生与维生素B12或叶酸缺乏无关。2.消化系统：较常见的有食欲减退、恶心、呕吐，少见的有便秘，一般用药后612h可出现。长期服用本药可发生口腔黏膜炎、口腔溃疡等。3.神经系统：偶见头痛、头晕、嗜睡、幻觉、惊厥等表现。4.其他：皮疹、红斑、瘙痒等皮肤反应较少见。,(三) 干扰素 1.抑制细胞增殖，300万U/m2，每周3次，皮下注射。 2.放射