大环内酯类药物的抗菌外作用PPT课件

大环内酯类抗生素治疗呼吸道疾病的抗菌外进展,1,目录,2,目录,3,呼吸道疾病种类繁多、发生率高,4,呼吸道常见疾病,下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位,5,GBD 2013 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2015; 385(9963): 117-171,呼吸系统疾病是我国疾病死因第四位,6,根据2013年中国卫生统计年鉴的数据，2012年，呼吸系统疾病占我国城镇居民疾病死因的12.32%，占我国农村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。,/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2013/index2013.html,慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担,7,世界银行发布的一份报告称：“癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为中国的头号健康威胁，占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病总负担的比重达到68.6%”1,调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元；国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。2,慢性病严重威胁中国经济社会福祉, 国际融资，2011(9): 64慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志, 2014; 34(1): 1-11.,国内外指南一致推荐大环内酯类治疗下呼吸道疾病,8,British Thoracic Society. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2010).NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- and hospital-acquired pneumonia in adults (2014).American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2015) .中国医师协会急诊医师分会. 2015年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南.Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2016; 79: 14-21.中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）,大环内酯类药物种类,9,大环内酯类对呼吸道疾病的治疗作用,10,Kanoh S 23(3): 590-615.,抗菌作用抑菌谱覆盖呼吸道常见致病菌,11,Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 1999: 23-30,大环内酯类抗生素对常见病原菌的MIC90（mg/L),抗菌外作用缓解多种呼吸道疾病症状,12,Kanoh S 23(3): 590-615.,目录,13,大环内酯类抗菌外作用的研究进展,Kanoh S 23(3): 590-615.,14,大环内酯类药物抗菌外作用的特点,Kanoh S 23(3): 590-615.,15,作用机制：大环内酯对炎症气道的作用,16,Kanoh S 23(3): 590-615.,克拉霉素降低被动吸烟小鼠BALF中巨噬细胞和中性粒细胞,17,Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology 35 : 6066,一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。,对炎症细胞的作用,结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞等炎症反应效应细胞的水平显著升高。使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细胞的水平。,克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平,18,Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467.,总细胞数,嗜中性粒细胞数,嗜酸性粒细胞数,巨噬细胞数,/ml BALF （1104）,/ml BALF （1104）,/ml BALF （1104）,/ml BALF （1104）,一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。,与未过敏的对照组（Sal）相比，+p0.0001, +p0.001 与过敏的对照组（OVA）相比，#p0.0001, #p0.001, #p0.01, #p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,对炎症细胞的作用,结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.01)和嗜酸性粒细胞的水平（p0.001），并显著降低总细胞数（p0.001）。,克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎症细胞水平,19,/ml BALF （1104）,总细胞数,嗜中性粒细胞数,嗜酸性粒细胞数,巨噬细胞数,结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.05)和巨噬细胞（p0.05），并显著降低总细胞数（p0.001）。,与感染了衣原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了衣原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,/ml BALF （1104）,/ml BALF （1104）,/ml BALF （1104）,Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467.,对炎症细胞的作用,一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素不敏感性哮喘的作用。,大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达,20,Kanoh S 23(3): 590-615.,降低促炎细胞因子,克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达,21,被动吸烟后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎症反应细胞因子显著升高。使用克拉霉素可以显著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表达水平。,Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology 35 : 6066,降低促炎细胞因子,克拉霉素有效降低支原体引起的气道阻力升高,22,Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467.,治疗气道炎症,降低气道高反应性,克拉霉素有效降低哮喘患者的气道阻力升高，降低气道高反应性。,与感染了支原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了支原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素,克拉霉素显著降低流感病毒RNA复制水平,Yamaya et al. JPET .2010,333:8190.,一项研究考察了克拉霉素抑制A型季节性流感感染的机制。实时定量RT-PCR检测结果说明，经克拉霉素预处理及持续治疗的人呼吸道上皮细胞内的流感病毒RNA复制水平显著低于对照组。,对病原体的作用,23,克拉霉素显著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例,24,T Sawabuchi et al. Respirology .2009, 14:11731179.,一项研究考察了克拉霉素对流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影响。对四个组（对照、CAM、OSV、CAM+OSV）治疗前、后5天，分别收集鼻咽分泌物样品。使用CAM或CAM+OSV治疗后，抗血凝素sIgA的比例显著升高。,对病原体的作用,目录,25,克拉霉素治疗弥漫泛细支气管炎，疗效持久,26,结果显示，服用克拉霉素3个月后，可有效改善肺功能指标，1秒用力呼气容积（FEV1），肺活量（VC）和氧分压（PaO2）。长期服用克拉霉素缓解弥漫性泛细支气管炎(DPB) 症状持久有效，且安全性好。,Kadota，et al. Respiratory Medicine, 2003; 97: 844-850,日本的一项前瞻性研究考察了长期使用克拉霉素治疗弥漫性泛细支气管炎的有效性和安全性。研究共纳入10名患者，口服克拉霉素治疗4年，每天250mg。,治疗DPB,大环内酯类降低非囊性纤维化支气管扩张急性加重风险,27,治疗支气管扩张,Fan LC，et al. BMC Infectious Diseases, 2015; 15： 160,一项meta分析考察了长期服用大环内酯类对非囊性纤维化支气管扩张的临床疗效和安全性。,结果显示，长期服用大环内酯类可以显著降低急性加重的发生风险（RR=0.55，P0.001），并且安全性良好。,克拉霉素治疗小儿RSV毛细支气管炎显著缩短住院时间和支气管扩张剂使用时间,F. Tahan et al. Eur Respir J 2007; 29: 9197.,临床疗效分析显示，使用克拉霉素显著缩短住院时间、吸氧时间、输液时间、支气管扩张剂使用时间，以及再次入院的患者数。,*,*,*,*,*,治疗毛细支气管炎,28,*p0.05,克拉霉素显著增加哮喘无症状时间,29,Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2012; 23: 385390,一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。常规治疗组：氧气,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素；克拉霉素组：克拉霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。,结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著增加哮喘无症状时间。,治疗哮喘,克拉霉素显著缩短哮喘急性发作持续时间,30,Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2012; 23: 385390,一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。常规治疗组：氧气,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素；克拉霉素组：克拉霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。,结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著缩短哮喘发作时间。,治疗哮喘,COPD患者外周血细胞,Y Kobayashi , British Journal of Pharmacology (2013) 169 10241034,克拉霉素增加COPD患者外周血细胞对地塞米松的敏感性,Dex-IC50：激素敏感性指标，观察TNF刺激后CXCL8的产生,治疗COPD,31,Dex-IC50是激素敏感性指标， Dex-IC50越高代表敏感性越低。研究显示，克拉霉素可以降低Dex-IC50值，提高COPD患者对地塞米松的敏感性；而阿奇霉素无效。,Dex-IC50 ：COPD 患者：15.0 4.6 nM；健康人群：3.7 0.38 nM。,大环内酯类药物预防AECOPD的研究摘要,可能机制： 低剂量时抗炎和免疫调节作用更为重要，低剂量时无直接抗菌作用，但是可通过间接通路发挥作用，包括改变生物被膜、通过巨噬细胞增强吞噬和细菌清除。,Berim. 2011 Ther Adv Respir Dis 2011 5: 207,治疗COPD,32,长期使用大环内酯减少COPD急性加重次数,33,Seemungal T, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1147.,治疗COPD,一项随机、双盲、安慰剂对照研究考察了服用大环内酯类对COPD患者的治疗作用。,结果显示，服用大环内酯类可以减少COPD患者发生急性加重的频率。,大环内酯显著延长发生第一次COPD急性加重的时间,34,治疗COPD,Seemungal T, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1147.,(P = 0.02),使用大环内酯的患