甲亢药物治疗

甲状腺功能亢进症 Hyperthyroidism,郑州大学第一附属医院内分泌科杜培洁,甲状腺激素功能,产热效应：TH提高绝大多数组织的耗氧量，增加产热对蛋白质、糖、脂肪代谢的影响蛋白质：激素过多时，加速蛋白质的分解糖：促进小肠粘膜对糖的吸收，增强糖原分解，抑制糖原合成，因此有升高血糖的趋势。脂肪：促进脂肪酸的氧化，促进脂肪分解对神经系统的影响：促进神经系统的发育，提高交感神经系统兴奋性,概 念,甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起甲状腺毒症。包括弥漫性毒性甲状腺肿Graves病、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤。Graves病 是甲亢中最常见一种疾病。,甲亢分类,甲状腺功能亢进 毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病） 最常见 多结节性毒性甲状腺肿 甲状腺自主性高功能腺瘤 碘甲亢 非甲状腺功能亢进 亚甲炎 桥本甲状腺炎 产后甲状腺炎 外源性甲状腺激素替代,血液中T4、T3 水平升高所引起的相关表现,Graves Disease-临床表现,高代谢症群,高代谢症候群 怕热多汗、皮肤温暖潮湿、低热 多食、消瘦、疲乏无力 糖耐量异常、糖尿病,精神、神经系统,烦躁易怒、多言多动、失眠幻觉、精神症状、注意力分散手颤,心血管系统,心率快，90-120 次/分心音（S1）亢进、杂音脉压大心律失常（房性多见）心脏扩大、心衰,消化系统,食欲亢进、易饥大便次数增多、腹泻肝功异常、肝大、偶见黄疸,肌肉、骨骼系统,肌无力及肌萎缩 甲亢性肌病 周期性软瘫,血液系统,血小板减少、贫血 WBC减少,Graves Disease-甲状腺肿,甲状腺肿大呈弥漫性、对称性肿大，质软，无压痛上下极有震颤，可闻及血管杂音,Graves Disease-实验室检查,一、TT4 血清中80-90% 是与蛋白TBG结合 雌激素水平升高时TT4水平升高，低蛋白血症时TT4降低。 二、TT3 血清中99.5% 是与蛋白TBG结合, 20%T3由甲状腺产生，80%T3外周组织由T4转换而来。,Graves Disease-实验室检查,三、FT4和FT3 是反映甲状腺功能最好、最敏感的指标，不受TBG的影响,Graves Disease-实验室检查,四、促甲状腺激素（TSH）水平测定 反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能最敏感的指标 对亚临床性甲亢和亚临床甲减的诊断有重要意义。,Graves Disease-实验室检查,五、甲状腺摄131I率增高且高峰前移 本法诊断甲亢的符合率达90%以上，但受许多因素和药物的影响。妊娠哺乳的妇女禁做此试验。,Graves Disease-实验室检查,六、甲状腺自身抗体测定 未经治疗的格雷夫斯病患者TSAb阳性率可达80-100%，有早期诊断意义 判断病情的活动、是否复发也有较大的参考价值， 亦可作为治疗是否停药的指标,GD的诊断标准,一、甲亢诊断高代谢症状、体征甲状腺肿大血TSH降低，TT4、FT4、TT3、FT3增高二、GD诊断 甲状腺功能亢进 甲状腺弥漫性肿大 眼球突出和其他浸润性眼症 胫前黏液性水肿 TRAb，TPOAb，TGAb阳性其中前两项为必备条件，后三项为辅助条件,Graves Disease-治疗（Treatment),药物治疗131I 放疗手术治疗,一般治疗 注意休息补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给受体阻滞剂,治 疗,抗甲状腺药物（ATD）,抑制甲状腺激素合成,硫脲类 PTU,咪唑类 MMI,Graves Disease-药物治疗,抑制甲状腺激素的合成PTU抑制T4 T3,药物治疗,优点： 疗效比较肯定； 副作用比较少，一般不导致永久性甲减； 方便、经济、使用较安全。缺点： 治疗时间较长，有时可达数年； 停药后易复发； 偶有较严重的副作用。,Graves Disease-药物治疗,适应症:轻中度病情 甲状腺轻、中度肿大者 孕妇、高龄、其他严重疾病不适宜手术 术后复发，不适131碘治疗者 手术前、131I治疗前的准备,Graves Disease-药物治疗,以下情况首选1820岁首选。此年龄不宜放疗和手术。妊娠期甲亢：不能用放疗，慎用手术. ATD剂量偏小甲亢欲妊娠：用PTU,Graves Disease-药物治疗,初治阶段 减药阶段 维持阶段 1-2月 2-3月 12-18月,个体差异较大具体化,Graves Disease-药物治疗,禁忌症： 中性粒细胞1.5109/L 皮疹 肝功能损伤、黄疸,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/d时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,ATD致肝损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生皮肤瘙痒、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,抗甲状腺药物 肝损害发生率低（0.1%-0.2%）他巴唑主要引起胆汁郁积PTU肝细胞损害 轻者停药后可恢复重症可引起肝坏死,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):21572162.,FDA对医护专业人员的建议如下：PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者 。,治疗要持续多久？,一般需要2年停药指征,治疗,抗甲状腺药物 *复发率较高，高达50%左右。 *停药指征： TRAb抗体转阴性,Graves Disease- 131I治疗,适应证甲状腺肿大II以上ATD过敏ATD治疗或手术后复发 甲亢心 甲亢合并白细胞、血小板减少或全血细胞减少 甲亢合并肝肾功能损害 拒绝手术治疗或有手术禁忌 浸润性突眼,Graves Disease- 131I治疗,禁忌症妊娠和哺乳的患者,Graves Disease-治疗效果,治愈率85%以上，甲减发生率较高，每年增加5%，10年达40%-70%。定期监测甲功，每月1次，及早发现甲减。,Graves Disease- 131I治疗,副作用甲状腺功能减退放射性甲状腺炎突眼加重诱发甲状腺危象,手术治疗,适应症 中重度甲亢长期药物治疗无效或停药后复发 甲状腺较大，有压迫症状 胸骨后甲状腺肿 FNA怀疑恶变 ATD治疗无效或过敏妊娠患者，手术需在妊娠4-6月进行,手术治疗,禁忌症 重度活动性GO 合并严重心、肺、肝、肾疾病，不能耐受手术 妊娠早、晚期,手术方式： 甲状腺次全切除，每侧留2-3g甲状腺组织，复发率为8%，,Graves Disease-手术治疗,喉返神经损伤 甲减 甲状旁腺