肿瘤标志物课件

肿瘤标志物临床应用评价,安徽省肿瘤医院肿瘤内科胡长路2016.11.3.,我的一位患者，乳腺癌术后2年的一次检查中发现肿瘤标志物CA153的值上升了，达到了45U/ml。当时患者没有任何症状，肝脏B超以及CT检查都没有发现异常。由于CA153值的升高患者一直非常担忧，但因为影像学检查没有发现任何问题，所以嘱患者一个月以后复查CA153。当复查结果出来后，CA153值达到了50U/ML。再次给予全面复查，包括肝脏的磁共振检查，仍未发现异常。,患者遂行全身PET-CT。结果提示：右肝发现一个23cm大小的占位性改变。手术后病理：乳癌肝转移。CA153指标检测随之降至正常。患者肝脏术后两年，再次出现CA153指标的升高，同样B超、CT、MRI仍然未发现病灶，第二次PET-CT检查发现肝脏出现三个占位性病灶。 虽然这是一个极端的病例，但能充分说明肿瘤标志物检查的重要性。临床上B超、CT、MRI的成像原理是不一样的，往往它们在检查中可以相互印证和补充。但该患者在上述的检查中并没有发现病灶，肿瘤标志物CA153的升高成了唯一提示肿瘤复发的线索。,一、肿瘤标志物,肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而产生和/ 或升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因产物等。,中华检验医学杂志2004 年6 月第27 卷第6 期393 ,肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定,且对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价具有一定的价值。,TM的分类（一）,按存在部位分为细胞和体液TM 细胞TM 分化标志 ER PR 增值标志 Ki-67 EGFR 转移性标志 nm23 原癌和抑癌基因 cerB-2 P53,TM的分类（二）,根据肿瘤标志物的来源，分布，增殖程度及其与肿瘤的关系，将肿瘤标志物分为5类1、原位性肿瘤相关物质 在同类正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如 Bence-Jones 蛋白，各种细胞内酶等。但由于正常细胞或组织内均含有一定水平的该类物质，故其特异性不够高。,TM的分类（二）,2、 异位性肿瘤相关物质 由肿瘤细胞产生，但并非同类正常细胞的组分， 具有代表性的是异位性激素。 ACTH-肺癌， 神经元特异烯醇化酶（NSE）-小细胞肺癌3、 胎盘性和胎儿性肿瘤相关物质 胎盘性或胚胎性物质在成人组织细胞又增高，提示癌变。癌胚性物质，如CEA，AFP和组织多肽抗原（TPA）等； 癌胎盘性物质，如妊娠特异蛋白（SP），激素（hCG），酶和同工酶等；单克隆抗原，如CA19-9，CA242等,TM的分类（二）,4、病毒性肿瘤相关物质 凡能在人或动物引起肿瘤的病毒，统称为肿瘤病毒，并分为RNA肿瘤病毒和DNA肿瘤病毒。 HTL-1病毒（成人T细胞白血病）， EB病毒（Burkitt 淋巴瘤）， 单纯疱疹病毒（宫颈癌和皮肤癌）， 肝炎病毒（肝癌）等。5、癌基因，抑癌基因及其产物。,二、常见肿瘤标志物的 异常有何意义,5-HIAA：5羟基吲哚乙酸；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸MCA：粘蛋白样癌相关抗原,（一）癌胚抗原（CEA）,在人类发育过程中，许多原本只在胎盘期才有的蛋白类物质，随着胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌，但是在肿瘤状态时，一些原本“关闭”的基因重新被激活，出现了返祖现象，重新生成和分泌胚胎、胎儿期的蛋白。如癌胚性物质，如AFP、CEA、 TPA（组织多肽抗原）等。癌胎盘性物质，如激素（hCG）等,癌胚抗原是1965年由Gold和Freedman首先从胎儿及结肠组织中发现的。癌胚抗原是一种大分子糖蛋白，属肿瘤胚胎蛋白。大肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等都可见血清CEA水平升高。其中腺癌的CEA常高于其他上皮性癌。,CEA的临床意义,1、对恶性肿瘤的诊断：大肠癌73%、肺癌76% 、中晚胰腺癌88-91% 、乳腺癌73% 、卵巢癌73%等都可见血清CEA水平升高。胃癌患者胃液中CEA常高于其血清值。由于CEA多在肿瘤的中晚期才明显升高，也不局限于某一肿瘤，因此CEA对恶性肿瘤的诊断主要为辅助价值，难以对肿瘤的来源作出判断。,2、对恶性肿瘤的预后评估：术前CEA正常，术后治愈率高，不易复发。术前CEA升高者，其多有血管、淋巴管、神经周围侵犯和转移，表明预后差。,3、非肿瘤性的CEA升高：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉 、活动性肝病等。但指标一般不会太高。一定要结合患者的具体情况，如有无肿瘤病史。如有肿瘤病史，即使轻度升高也应重视。,需要注意的是：1、使用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑治疗后，会引起暂时性的CEA水平升高。2、不是所有结肠直肠癌病情复发的病人CEA都会升高。3、判断结肠癌患者的手术疗效，一般术后1-6周CEA降至正常。,（二）甲胎蛋白,甲胎蛋白是一种糖蛋白，属肿瘤胚胎蛋白。胚胎期 AFP由卵黄囊和肝脏产生，出生一周后消失。成人肝脏只产生微量 AFP，几乎无法测出。AFP是肝细胞癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌和生殖细胞肿瘤的肿瘤标志。,甲胎蛋白的临床意义,1、诊断：在肝癌的诊断中AFP是非常重要的。约60-70%的肝细胞癌的AFP高于正常，血清AFP400g/L持续1个月或AFP200g/L持续2月，结合临床和影象检查，可对肝细胞癌进行诊断。对卵黄囊瘤、胚胎性癌、生殖细胞肿瘤也具有非常重要的意义。2、用于疗效的观察和预后的评估：彻底切除的肝癌，AFP2-4周应降至正常。3、非肿瘤性的AFP升高：见于妊娠、活动性肝炎。,良性病变中的AFP升高,升高一般是暂时的，肝炎病人10升高，水平50g/L。肝硬化病人30升高。,（三）糖蛋白类抗原CA15-3,CA15-3属于糖蛋白类抗原。肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原。,CA15-3是高分子量的粘蛋白，存在于患者的血清中。CA15-3诊断乳癌的敏感性可达到80-87%。30-50乳腺癌患者的CA15-3明显升高,CA15-3 是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，对乳腺癌复发的早期预报更具灵敏性。配合骨扫描，更可及时发现骨转移。当CA15-3大于100U/mL时，可认为有转移性病变。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。患有良性乳腺疾病的女性CA15-3约有10%的升高。,（四）CA125,CA125抗原在1983年被报道, CA125由包括腹膜、输卵管、子宫内膜、胸膜等组织生成。在晚期卵巢癌中CA125值 90%超过正常，早期50%超过正常值(u/ml)。 CA125可应用于指导卵巢癌的治疗，如果患者化疗三个周期后CA125值仍居高不下，应停止化疗。除非有更好的化疗方案。 CA125还可应用于卵巢癌的预后判断。,CA125也可出现于良性疾病中，如怀孕头三月，子宫内膜异位、肝硬化等。,（五）CA19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),Sensitivity %,Cut-off U/mL,0,20,40,60,80,100,80,100,80,76,65,29,25,CA19-9是一种糖脂。消化道肿瘤患者常伴有血清CA19-9 的升高（ 37u/ml），尤其在胰腺癌（72）中CA19-9具有重要的价值。肝胆系统癌（49% ）、胃癌（67）和大肠癌（58）也有一定的作用。 CA19-9在胆囊炎、胰腺炎、阻塞性黄疸等良性疾病中检查的值一般100u/ml，但往往是“一过性”的升高。,（六）神经原特异性烯醇化酶,NSE分子量为78000，pH4,7，是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。癌肿组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。,小细胞肺癌（SCLC）患者血清NSE检出的阳性率可高达65-100，目前认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。血清NSE水平反映了化疗的应答治疗后24至72小时可能发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象），是治疗有效的第一信号。化疗应答良好的病人一般表现为，血清NSE水平会在第一个 疗程结束后1周内迅速下降。,（七）PSA,PSA：1971年Hara首先发现是由前列腺上皮细胞合成并分泌至精液中。前列腺特异性抗原（PSA）是一种前列腺上皮细胞的标志蛋白，仅存在于前列腺腺泡、尿道管道上皮和精液中，不存在于其它组织及非前列腺的恶性肿瘤中。PSA为一种丝氨酸蛋白水解酶，主要功能是使精液中的凝块水解液化。,正常情况下，前列腺腺泡内容物（富含PSA）与淋巴系统之间存在由内皮层、基质细胞层和基质膜构成的屏障相隔。当肿瘤或其它病变破坏了这道屏障时，腺管内容物即可渗入淋巴系统，并随之进入血循环，导致外周血PSA水平升高。PSA可用于发现和诊断前列腺癌，也可用于治疗的监控。,PSA水平与患者年龄有关，40-59岁参考值上限为3.5ng/ml 60-69岁参考值上限为4.5ng/ml；70-79岁参考值上限为6.5ng/ml。前列腺直肠指检、尿道内器械检查、腔内B超等，可使血清t-PSA水平一过性升高。提示：采血前避免48h指检、活检、尿道内器械检查、腔内B超、前列腺按摩等。,（八）病毒性肿瘤相关抗原,凡能在人或动物引起肿瘤或细胞恶性转化的病毒，统称为肿瘤病毒，例如EB病毒，单纯疱疹病毒HPV（宫颈癌与皮肤癌），乙型肝炎病毒（肝癌）等,（九）鳞状上皮细胞癌抗原 （SCC）,),SCC是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的，存在于鳞状细胞癌的胞浆内。正常参考值：0-1.5 ng/ml1SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物， 子宫颈癌, 肺癌、头颈部癌等。2. 临床上还用于监测这些肿瘤的疗效， 复发 和转移以及评价预后。3肝炎，肝硬化，肺炎，肾功能衰竭， 结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。4.样本应避免皮肤和唾液的污染，这可 能导致结果的错误升高。,（十） CA 21-1,CYFRA 21-1是细胞角蛋白19的一个片段. 主要分布在肺泡上皮细胞。CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。正常值为3.3ng/ml。血清中CYFRA 21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100,肿瘤标志物如何监测,血清肿瘤标志物浓度水平的动态变化和变化幅度，对于判断恶性肿瘤的疗效与复发是一个重要的指标。治疗有效者，标志物浓度应呈持续下降。若连续3次（每次间隔2-4周），测定值均有较大幅度升高，预示肿瘤复发。若标志物浓度下降缓慢或不下降，提示治疗无效或手术后有肿瘤组织残留。,治疗期间连续2次测