雷帕鸣主要临床研究解读PPT课件

雷帕鸣主要临床研究解读,第六课 主要研究解读,学习重点：国外关于雷帕鸣安全性和有效性的临床研究结果及意义,SYMPHONY研究 “减低CNI类药物剂量对于移植肾功能影响”解读,Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575,研究目的,SYMPHONY 研究是15个国家83个研究中心参与的全球性大型研究，共入选1645例患者。该研究目的在于评价：降低CNI类药物剂量是否可以改善GFR水平，保护移植肾功能,Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575,研究方法,方案设计：疗效观察： 主要研究终点：移植后12月时计算GFR值(Cockcroft-Gault公式) 次要研究终点：急性排斥反应和移植肾存活率,Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575,降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能,随访 12个月结果显示，低剂量TAC组肾功能与其它各组相比，GFR明显提高，表明降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能,研究结果,随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，急性排斥反应发生率无显著性差异,研究结果,降低CNI类药物剂量后急性排斥反应发生率无显著性差异,Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575,降低CNI类药物剂量移植肾存活率改善,随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，移植肾存活率略有改善,研究结果,Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575,SYMPHONY研究结果显示：降低CNI类药物剂量可改善患者GFR指标，且不增加急排风险。该研究结果表明低剂量TAC+MMF组GFR明显高于SRL+MMF组GFR会随着CNI类药物使用时间的延长逐步下降，本研究只监测12个月GFR，结果并不可靠该研究目的是为了验证使用低剂量CNI类药物是否可以降低肾毒性。而西罗莫司不具有肾毒性，为何设计一组低剂量的西罗莫司作为试验组？在新近手术的肾移植受者中，使用浓度未达标的西罗莫司是不合理的,小 结,Concept研究 “肾移植术后三个月，早期使用西罗莫司替换环孢素A转换方案对于肾功能影响”解读,Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123,研究目的,该研究为开放、随机的多中心临床研究，在法国16个研究中心进行，共入组237例患者，目的在于评价移植后3个月，将CsA为基础的免疫抑制方案转换为SRL为基础的、方案)的有效性和安全性,Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123,研究方法,方案设计：疗效评价：主要研究终点：移植肾功能次要研究终点：经活检证实的急性排斥(BPAR)发生率、移植受者和移植物存活率,CsA+MMF+激素(CsA1000-1500ng/ml)MMF(2g/d),CsA+MMF+激素(CsA800-1200ng/ml)MMF(2g/d),CsA+MMF+激素(8个月停用)MMF(2g/d)CsA 500-800ng/ml,SRL 6mg/d 浓度8-15ng/ml(12-39w)随机分组，随访48m 5-10ng/ml(39w后）,SRL+MMF+激素（8个后停用),0d,1d,14d,30d,12k,赛尼哌2mg/kg,赛尼哌1mg/kg,MMF 2g/d,Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123,雷帕鸣显著改善移植肾功能(1),研究结果,在ITT人群中，随访12月时，转换为SRL治疗的患者eGFR高于CsA治疗组，随访至30个月及48个月，SRL治疗组患者的移植肾功能显著优于CsA治疗组,n=77,n=77,n=85,n=72,n=81,n=73,n=82,n=85,62.316.5,54.815.8,58.315.8,P=0.029,P=0.002,GFRml/min/1.7 3m2,53.912.6,52.616.6,51.512.7,58.217.3,49.816.1,Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123,雷帕鸣显著改善移植肾功能(2),研究结果,54.214.5,52.312.8,n=42,n=67,n=42,n=67,n=39,n=65,n=41,n=66,n=67,65.317.4,56.515.6,6517.3,54.,215.5,66.117.0,51.416.3,P=0.0005,p40 mL/min且UPr/Cr0.11，雷帕鸣显著改善肾功能,研究结果,随访24个月，GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11时，随访24月SRL转换组和CNI持续组比较，GFR明显改善,Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42,发生率（）,SRL (n = 555)CNI (n = 275),SRL (n = 555)CNI (n = 275),p 0.001,p 0.001,p = 0.036,p =1.000,p = 0.083,随访24个月， SRL转换组与CNI持续组相比，恶性肿瘤发生率较低 (ITT),雷帕鸣降低肿瘤发生率,研究结果,Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42,转换时尿蛋白水平决定长期转换效果,随访2年，转换时尿蛋白含量越低，GFR改善越明显,随访2年，转换时24小时尿蛋白40mL/min的患者中SRL转换组GFR明显高于CNI持续组，治疗中患者GFR有明显改善，肿瘤发生率明显低GFR20-40mL/min的患者中，GFR在CNI持续组和SRL转换组无显著性差异，表明当GFR过低时，雷帕鸣不能延缓肾功能下降的趋势，从而不能有效保护肾功能24小时尿蛋白800mg患者，转换为雷帕鸣后肾功能未明显改善，可见尿蛋白800mg/day为是否成功转换治疗的最有效预后判断因子,Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42,以西罗莫司为基础免疫抑制治疗改善肝癌患者肝移植术后生存研究解读,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,研究目的,本研究回顾性分析2002年3月至2009年3月在美国移植受者科学登记系统（SRTR）登记在列的年龄大于16岁，接受肝移植的患者，共计14658例，其中因肝癌接受肝移植患者2491例，因非癌接受肝移植的患者12167例，目的探讨肝癌患者肝移植术后的最佳免疫抑制治疗方案,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,研究方法,1.比较肝移植术后接受某种特定免疫抑制剂治疗包括他克莫司、环孢素、西罗莫司、霉酚酸酯和诱导治疗（赛尼哌、舒莱或者抗胸腺细胞球蛋白），和不接受此免疫抑制剂治疗的移植受者术后的生存的差异。2.多元回归分析，研究各种免疫抑制剂对肝移植受者生存的影响。分析中使用多个变量进行校正，包括：前终末期肝病模型（model for end-stage liver disease ,MELD）评分，移植时年龄、总肿瘤体积和甲胎蛋白（AFP）等,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,雷帕鸣提高原发性肝癌肝移植患者生存率,研究结果,在原发性肝癌患者中，接受抗CD25单克隆抗体诱导和接受西罗莫司治疗的患者，肝移植术后5年的生存率显著提高,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,雷帕鸣降低肝癌肝移植患者的死亡风险,*表示有显著性差异,研究结果,原发性肝癌患者或非肝癌的患者中，抗CD25单克隆抗体及西罗莫司治疗的患者死亡风险降低：非肝癌患者中，西罗莫司未体现出降低死亡风险的作用。同时，接受环孢素治疗的患者死亡风险升高,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,小 结,本研究将患者分为原发性肝癌和非肝癌分别研究，揭示了西罗莫司对肝癌患者肝移植术后生存的显著改善，但对于非肝癌的患者，雷帕鸣未体现出相同作用，对雷帕鸣的优势和局限性做了客观描述，也从另一个角度证实，雷帕鸣具有抗肿瘤的作用,Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243,Silver研究以mTOR抑制剂替换CNI类药物的免疫维持方案治疗肝癌肝移植患者的前瞻、随机、开放标签的多中心临床研究 研究解读,Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19,研究目的,本研究为随机对照、开放标签、多中心前瞻性研究、在欧洲、澳洲、北美13个国家43家医疗机构进行。预期研究样本510人，入组时间及观察时间前后8年，旨在观察西罗莫司和任何其他种类的mTOR抑制剂的免疫抑制治疗对患者生存的影响，观察时间5年。,Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19,研究方法,Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19,本研究2006年1月开始，2006年7月第一