药理学 抗动脉粥样硬化药课件

第27章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,中药药理教研室 吴斐华,第一节 调血脂药,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,主要发生于主动脉，冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉，病变部位脂质积聚，侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生,出血，血栓形成和钙质沉着。积聚脂质外观呈黄色粥样，称为AS。发病与脂质代谢紊乱和高脂血症关系密切。血脂：胆固醇（cholesterol,Ch） 三 酰甘油（triglyceride,TG） 磷脂（phospholipid,PL） 游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）TC （total cholesterol）胆固醇酯（cholesteryl ester,CE） 游离胆固醇（free cholesterol FC）,血脂以胆固醇酯（CE）和TG为核心，外包Ch和磷脂构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。 脂蛋白分类：乳糜微粒CM （chylomicron，小于0.95 ）；极低密度脂蛋白VLDL （very low density lipoprotein，0.951.006 ）；低密度脂蛋白LDL （ low density lipoprotein，1.0061.063 ）；高密度脂蛋白HDL （high density lipoprotein ，1.0631.21 ） 中间密度脂蛋白 IDL （intermediate density lipoprotein）,高脂蛋白血症的分型分型 脂蛋白 脂质 发生率 CM TC , TG 罕见a LDL TC 常见b VLDL,LDL TC TG 常见 IDL TC TG 少见 VLDL TG 常见 CM,VLDL TC TG 不常见,各种脂蛋白的主要成分和功能,1、乳糜微粒(CM)，主要为TG, 占85%功能：转运外源性TG和CH2、极低密度脂蛋白VLDL， 55%TG功能：转运内源性TG到周围组织3、低密度脂蛋白LDL ，主成分：胆固醇酯（37%）和ApoB功能：将内源性CH转运到周围组织细胞4、高密度脂蛋白HDL主成分：较多的ApoA, 少量ApoC，CH和CE 功能：外周组织的CH转运到肝分解代谢，即逆向转运。,高脂血症：高脂蛋白血症，血浆中LDL和VLDL 增多。原发性：家族性继发性：常见糖尿病、肾病综合征、慢性肝病等血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。HDL、apo A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。,一、主要降低TC和LDL的药物,（一）他汀类（statins）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG- CoA） 还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶: 合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA）1976年从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，不良反应重而未用1979年从红曲霉菌发现monacolin K，1980年从土曲霉菌发现movionolin，即为洛伐他汀。辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等体内过程 羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏水解为羟酸型。洛伐他汀一般口服2周后明显显效，4-6周最佳治疗效果。,（一）他汀类（statins）,他汀类具有二羟基庚酸结构或为内酯或为开环羟基酸，是抑制HMG-CoA还原酶的必需基团，但是内酯环必需转换成开环羟基酸才呈现药理活性 辛伐他汀 （内酯环形） 普伐他汀（开环羟基酸）体内过程 羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏水解为羟酸型。洛伐他汀一般口服2周后明显显效，4-6周最佳治疗效果。,第一节 调血脂药,【药理作用】1 调血脂作用1）降LDL-C作用最强，TC次之，TG更弱，作用成剂量依赖性， HDL略升高 2）作用机制A:抑制HMG-CoA还原酶，Ch合成受阻，血浆Ch降低 他汀类与HMG-CoA化学结构相似，对HMG-CoA还原酶亲和力高。B:代偿性增加肝细胞表面LDL R，使血浆LDL降低，VLDL代谢加快，肝合成和释放VLDL降低C: VLDL降低间接导致HDL,第一节 调血脂药,2、 非调血脂作用，但有助于抗动脉粥样硬化1）改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性 2）抑制血管平滑肌细胞VSMCs增殖和迁移，促进VSMCs凋亡3） 降低血浆C反应蛋白，炎性反应减轻4）抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能 5）抑制血小板聚集和提高纤溶活性等 。,6)抗氧化 清除自由基，抑制ox-LDL的生成7） 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成，动脉斑块稳定和缩小基质金属蛋白酶（）：分解基质，加速胶原降解，降低纤维帽的抗张强度，斑块破裂。TNF损伤结构蛋白，增加纤维帽的脆性；刺激细胞表达MMP，使斑块易于破裂。他汀下调MMP表达，降低巨噬细胞活性，降低斑块T细胞活性，下调TNF含量，产生抗AS作用。3、肾脏保护,第一节 调血脂药,【临床应用】1、调节血脂：杂合子家族性和非家族性a，b，和型高脂血症2、肾病综合征3、预防心脑血管急性事件4、抑制血管形成术后再狭窄等。（五）不良反应1 胃肠道反应 肌痛，皮肤潮红，头痛等暂时性反应2 偶见无症状性转氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,横纹肌溶解症（可能导致肾衰） 定期检测肝功能,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂影响胆固醇吸收药考来烯胺cholestyramine （消胆胺）苯乙烯型强碱性阴离子高交换树脂类 【药理作用】胆固醇和LDL-C和apoB，HDL不变，TG和VLDL影响较小。 【作用机制】1在肠道通过Cl-换取胆汁酸，与胆汁酸生成不被吸收的络合物，阻滞胆汁酸在肠道重吸收，也抑制外源性胆固醇的摄取。2 由于胆汁酸，肝内Ch经7-羟化酶作用转化为胆汁酸。3 肝细胞中Ch，致肝细胞表面LDL受体增加或活性增强，使LDL-C 经受体进入肝细胞，血浆LDL 4 继发性增加HMG-CoA还原酶活性，与他汀类合用协同,第一节 调血脂药,【 临床运用】适用于 a及 b及家族性杂合子高脂血症 ，对纯合子家族性高Ch血症无效 【不良反应】胃肠道反应：恶心腹胀，便秘，长期应用影响脂溶性维生素，叶酸及其他一些药物吸收,第一节 调血脂药,（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药 甲亚油酰胺（melinamide） 1、抑制ACAT，阻滞细胞内Ch向胆固醇酯（CE）的转化，减少外源性Ch的吸收，肝VLDL形成 2、阻滞外周组织CE的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于Ch的逆化转运。3、 抑制ACAT，发挥调血脂和抗动脉粥样硬化的效应4、适用于型高脂蛋白血症5、 不良反应轻微， 可有食欲减退或腹泻,二、主要降低TG及VLDL的药物 （一） 贝特类苯氧芳酸类：氯贝丁酯，吉非贝齐，苯扎贝特和非诺贝特氯贝丁酯（安妥明clofibrate）肝胆系统并发症，且不降低冠心病的死亡率 现已少用 【药理作用】1能降低血浆TG、VLDL-C、TC 、LDL-C；能升高HDL-C 。 苯扎贝特 较强 2 抗凝血、抗血栓和抗炎作用,第一节 调血脂药,【作用机制】1 激活过氧化物酶体增殖激活受体（），调节脂蛋白酯酶（LPL）活性、APO 等基因表达，增加LPL 和APO生成；促进肝脏摄取脂肪酸，抑制合成 。2活化后增加诱导型iNOS 活性，促进NO生成，从而抑制巨噬细胞表达MMP-9。3降低AS过程中的炎症反应，抑制平滑肌细胞增殖等4 降低某些凝血因子的活性，减少纤溶酶激活物抑制物（PAI-1）的产生,第一节 调血脂药,【临床应用】原发性高TG血症， 型高脂血症和混合型高脂血症【不良反应】1消化道：恶心腹胀。 2乏力，头痛，脱发等3肝功能异常诱发胆石症和恶性肿瘤倾向。氯贝丁脂（ 1962年）：可致心律失常、胆囊炎和胆石症及增加胃肠道肿瘤的发病率吉非贝齐（ 80年代合成，作用强，毒性低）：药理作用强于氯贝丁酯, 长期使用减少冠心病死亡率和发生率。,（二）烟酸 nicotinic acid【药理作用】1大剂量降低血中VLDL和甘油三酯水平2长期用药降低LDL和胆固醇水平,升高血中HDL水平3 降低LP（a）,【作用机制】1 降低细胞cAMP，使脂肪酶活性，脂肪组织TG不易分解出FFA（游离脂肪酸)，则肝脏合成TG的原料，血TG，VLDL的合成和释放，也使LDL来源减少2 TG导致HDL分解代谢减少 HDL 利Ch逆行转运3 抑制TXA2生成，PGI2生成 抑制血小板聚集和扩张血管（三）临床应用广谱调血脂药 对b型及型最好（四）不良反应：多，现少用,第一节 调血脂药,（三）降低LP（a）的药物防治动脉粥样硬化的热点 1 血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素1）apo（a）与纤溶酶原高度相似，竞争性抑制纤溶酶原活化，促进血栓的形成2）增进单核细胞向内皮的黏附，参与泡沫细胞的形成 2 药物：烟酸， 阿昔莫司等,第二节 抗氧化剂,ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白 ）促进动脉粥样硬化的发生和发展 1 损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮的黏附并向内皮下转移2 阻滞进入内皮下的巨噬细胞返回血流3 巨噬细胞摄取ox-LDL而成为泡沫细胞4 促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子（PDGF），导致VSMCs增殖和迁移，摄取ox-LDL而成为泡沫细胞 5 泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块 6 受损内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成,普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程】吸收低于10% 且不规则 ，蓄积于脂肪组织和肾上腺 达峰时间： 24h， 3-4个月达Css【作用机制】 1、抗氧化作用：本身被氧化成普罗布考自由基，抑制ox-LDL的生成及一系列病变过程。2、抑制HMG-CoA还原酶，Ch合成， LDL-C下降。3、提高胆固醇酯转移蛋白和apoE的血浆浓度，使HDL颗粒中Ch减少，提高HDL数量和活性。,【药理作用 】 1 抗氧化作用 ：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程 2 调血脂作用：使血浆TC和LDL-C下降，3 冠心病发病率降低， 已形成的动脉粥样硬化停止发展或消退临床应用：各型高胆固醇血症；长期用药阻滞AS的 发展。不良反应：以胃肠道反应为主。但可出现Q-T延长。,第三节 多烯脂肪酸（polenoic fatty acids）,一、n-6型多烯脂肪酸 亚油酸，-亚油酸：主要来源于植物油，降脂作用弱 二、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA ）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）主要来自海洋生物。药理作用与机制 1调血脂 ：降低TG及VLDL-TG的作用较强，升高HDL-C和HDL2，apoA/ apoA比值。 可能抑制肝合成TG和apo B，LPL活性，促进VLDL分解,2 非调血脂 ：1) 取代AA形成TXA3，减弱TXA2促血小板聚集和收缩血管 2) 血管壁形成PGI3-扩张血管和抗血小板聚集，3)抑制血小板衍化生长因子 PDGF释放，从而抑制VSMCs 增殖和迁移。4）增加红细胞可塑性，改善微循环 5）二十碳五烯酸转化为LTB5 ，减弱LTB4的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化，血IL-1和TNF，粘附分子活性。【临床应用】用于高TG性高血脂症【不良反应】一般无，但长期用药出血时间延长，免疫反应下降,第四节 粘多糖和多糖类,粘多糖：氨基己糖或其衍生物与糖醛酸构成的二糖单位多次重复组成的长链。 保护动脉内皮药 肝素 1降低TC 、LDL、 TG 、VLDL ，升高HDL 2 对动脉内皮有高度亲和性，保护动脉内皮 3抗炎：抑制白细胞向血管内皮黏附及其向内皮下转移 4 阻滞VSMCs的增殖迁移 5 加强酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）的促微血管形成6 抗血栓形成等作用7 抗凝血作用过强，口服无效，不便应用,第四节 粘多糖和多糖类,【低分子量肝素】1、4-6kD ， 生物利用度较高2、抗凝血因子a活力大于抗凝血因子a，从而抗凝血作用较弱， 抗血栓形成作用较强。3、依诺肝素 替地肝素 4、 主要用于不稳定性心绞痛,【天然类肝素】1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素及冠心舒（脑心舒） 2、抗凝血因子 a作用较弱，抗凝血因子a作用较强3、半衰期长，口服有效。4、用于缺血性心脑血管疾病。,复习题,植物药抗AS：人参，丹参，绞股兰，蒲黄，何首乌，山楂，大蒜，川芎和红花等。,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,动脉粥样硬化的进程,内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素,AS易发部位和症状,1主要易发部位：大型和中型动脉，eg.主动脉，冠状动脉，脑动脉多见。 其次是肢体动脉，肾动脉，肠系膜动脉。 2症状：主要由管腔狭窄，闭塞，或管壁出血而引起。,动脉粥样硬化最终导致心脑血管疾病,动脉粥样硬化诱发的疾病,例如： 冠状动脉粥样硬化心绞痛，心肌梗塞 脑动脉粥样硬化眩晕，头痛，昏厥等 症状，如形成血栓或血管破裂则意识丧失，瘫痪，失语症。 肾动脉粥样硬化顽固性高血压。 下肢动脉硬化间隙性跛行，如管腔闭塞了产生坏疽。,复习题,试述他汀类的药理作用和作用机制及应用。试述贝特类的药理作用和作用机制及应用。简述调血脂药的分类及代表药。,脂蛋白呈球状，表面覆盖极性分子或亲水基团，如载脂蛋白、磷脂和游离TC的亲水性基团。脂蛋白核心部分：疏水基团和疏水分子。HDL及LDL的疏水核心主要含胆固醇酯（），而CM及VLDL的内核含大量TG及少量（）。,超速离心法,乳糜微粒(chylomicron，CM),极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL),低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL),高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL),LP（a）升高：动脉粥样硬化危险因子,LP（a）与LDL类似，由LDL成分和Apo(a)组成，颗粒密度在LDL和HDL之间，1.051.10g/ml，Apo(a)和ApoB-100以一个二硫键相结合。,Apo种类：A|、B、C、 D、E,