药理学镇痛药课件

1,第十四章,镇痛药,Analgesics,2,2,讲授内容：概述阿片受体完全激动药阿片受体部分激动药阿片受体拮抗药,【内容提要】,3,掌握 吗啡、哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应。熟悉 其他人工合成镇痛药了解 疼痛生理意义，阿片受体等情况。,【本章要求】,4,疼痛 是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉。意义：,第一节 概 述,1.可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,2.机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害。,5,【疼痛（生理）】 由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。,6,1、急性痛（锐痛）：2、慢性痛（钝痛）：,尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。,主要由有髓鞘的A-类纤维传导，其兴奋阈较低；投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。,躯体疼痛分两类：,定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。,由无髓鞘的C-类纤维传导，其兴奋阈较高；投射到大脑的边缘叶和第二感觉区。,7,作用于CNS特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地缓解或消除疼痛，并且在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻药物。,镇痛药,定义：？,8,镇痛药的分类： 一、麻醉性（成瘾性）镇痛药 阿片生物碱类（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁、美沙酮等）二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）,9,9,前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？ 阿托品、山莨菪碱 苯妥英钠、卡马西平,?,内脏绞痛,中枢神经疼痛,10,注意： 在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。,11,第二节 阿片受体激动药,吗啡（Morphine)【来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。 菲类：吗啡、可待因 异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）,12,罂 粟 花,13,罂粟果实 割破果实,14,【构效关系】,15,吸收分布 代谢排泄,口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。,脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。,吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。,主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。,【体内过程】,16,研究简史：,【镇痛-机制】,1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽等。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,17,与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。 脑啡肽家族 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） 内啡肽家族 、-内啡肽( ，-endorphin) 强啡肽家族 强啡肽A、B（Dynorphin A、B）内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致。,内阿片肽内源性配体,18,阿片受体,（1）分布,19,（2）分型,20,20,生理情况下，如何镇痛？,?,内源性阿片肽-阿片受体组成机体的抗痛系统。,21, 痛觉通过释放谷氨酸、P物质等传向中枢，引起痛感。 内源性阿片肽 + 阿片受体 K+通道激活（促进K+外流）激活抑制性G-蛋白 Ca2+通道失活（减少Ca2+内流）,结果： 使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化， 最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,【生理性镇痛机制】,22,【生理性镇痛机制】,23,释放, 脑啡肽N元 阿片肽 阿片受体,机 制： 吗啡与不同脑区的阿片受体(受体)结合，模拟内源性阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。,（）,生理情况机制小结： 疼痛产生后，,【吗啡镇痛机制】,24,1.CNS系统（三镇一抑制） 镇痛、镇静：镇痛作用强大对多种疼痛有效（钝痛锐痛，对神经痛作用差）。 机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体。镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于“痛而不苦”的状态。 机制：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,【药理作用】,25,1.CNS系统（三镇一抑制） 镇咳： 激动延脑孤束核的阿片受体，直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 抑制呼吸：激动延脑孤束核中的阿片受体。 降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制桥脑呼 吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降,【药理作用】,26,缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高 抑制下丘脑释放： 促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,27,（1）胃肠道（2）胆道（3）大剂量时收缩支气管平滑肌（4）提高膀胱括约肌的张力（5）降低子宫张力、收缩频率和幅度,收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（+阿托品可缓解）。,诱发和加重哮喘。,2.平滑肌,兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加。消化液分泌减少，消化延迟；提高回盲瓣和肛门括约肌张力；中枢抑制作用，引起便意迟钝。,导致排尿困难，尿潴留。,延长产妇分娩时程，甚至死胎。,28,3.心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。 why？ 这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。 why？ 主要由于呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。 颅脑损伤，颅内压升高者禁用。（3）保护缺血心肌，缩小梗死病灶模拟缺血性预适应,29,4.免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）,抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱NK的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。,30,1、镇痛：各种剧痛,急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用。？,晚期癌症（长期应用，不易成瘾，无天花板效应）。 血压正常的心梗引起的心绞痛。（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）。,【临床应用】,久用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。,31,32,WHO三阶梯镇痛治疗“使癌症病人不痛”,33,34,2、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难） 强心苷+氨茶碱 +吗啡（iv，改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收）Why？,(1)扩张外周血管, 减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。,(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。,(3)中枢镇静作用，利于消除紧张焦虑情绪。,问题：1、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？ 2、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？,35,左心衰竭,肺水肿,肺换气功能降低,呼吸困难,CO2潴留,呼吸急促、表浅,精神紧张,（心源性哮喘）,吗啡,扩血管，降低前后负荷,降低呼吸中枢对CO2的敏感性,镇静,吗啡治疗心源性哮喘的作用机制,36,3、止泻： 急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。 细菌感染者应同服抗菌药。,37,2、耐受性和依赖性 停药致戒断综合征 除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性 存在交叉耐受性,1、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛， 呼吸抑制，体位性低血压。,【不良反应】,38,39,40,【耐受性与依赖性产生的原因】耐受性产生原因： BBB中P糖蛋白表达增加 脑内吗啡量减少 产生耐受性 孤啡肽合成增加 拮抗吗啡作用,41,【耐受性与依赖性产生的原因】依赖性产生原因： 躯体依赖性 停药阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领蓝斑核放电增加 证据：2受体激动剂可乐定可缓解症状精神依赖性（成瘾性）： 吗啡激动GABA中间神经元的阿片受体激活中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元 伏隔核内DA释放增加 作用于DA受体 奖赏效应,一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！,42,3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样）， Bp。 呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳洛酮。,43,【禁忌症】, 分娩止痛，哺乳妇女止痛； 支气管哮喘和肺心病； 颅内压增高； 肝功能严重减退； 新生儿和婴儿。,44,吗啡,药理作用,临床应用,不良反应,CNS系统（三镇一抑制）平滑肌心血管系统 免疫系统,镇痛：各种剧痛心源性哮喘 止泻,耐受性和依赖性急性中毒纳洛酮,45,可待因(Codeine),又称甲基吗啡。特点：,(1)在体内有10%转变为吗啡；,(2)镇痛作用为吗啡的1/10-1/12，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；,用于中等程度的镇痛和严重干咳。,46,哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)。,【体内过程】,吸收：口服易吸收，常注射给药。,代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用,排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60%； 半衰期：3h。作用持续时间比吗啡短,人工合成镇痛药,47,中枢神经系统平滑肌心血管系统,镇痛1/10-1/7；有镇静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；不镇咳；,不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。,与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）,【药理作用】,主要激动型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。,48,镇痛心源性哮喘辅助治疗麻醉前给药人工冬眠,替代吗啡，目前最常用的镇痛药。 可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，会抑制新生儿呼吸)。,用于代替吗啡。,消除患者手术前的紧张、恐惧情绪；减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。,常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。,【临床应用】,为什么不作为晚期癌症止痛的首选药？,49,50,51,52,53,【不良反应】似吗啡,1.副反应：与吗啡相似。,2.耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。,3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。纳洛酮（减轻呼吸抑制作用）+抗惊厥药,4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（纳洛酮）。【禁忌症】同吗啡。,54,美沙酮,特点：镇痛强度与吗啡相当。镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。用于创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。,激动受体,55,芬太尼,激动受体1、镇痛作用是吗啡的100倍。2、起效快，属短效镇痛药。3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。【应用】 用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。 与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”,56,二氢埃托啡,1、我国生产的强镇痛药。2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）用于重度镇痛。,57,第三节 阿片受体部分激动剂和激动-拮抗药,喷他佐辛(pentazocine),又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。可以激动受体，同时有弱受体拮抗和部分激动作用。,58,特点：,药理作用与吗啡相似但较弱。,镇痛：吗啡的1/3。呼吸抑制：吗啡的1/2。成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等（纳洛酮可对抗）主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。,59,丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡) 、受体部分激动剂， 阻断受体主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。,布托啡诺（Butorphanol）受体激动剂， 受体弱拮抗作用,纳布啡（nalbuphine)受体激动剂，拮抗受体,60,受体弱激动剂(1/6000)，NA、5-HT再摄取抑制剂特点：1、镇痛类似喷他佐辛。2、镇咳为可待因的一半。3、呼吸抑制较弱。4、无明显心血管、胃肠道作用。 适用于中、重度急慢性疼痛。,曲马朵 （Tramadol),61,布桂嗪（强痛定）,特点：1、镇痛作用为吗啡的1/3；2、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。 多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。,其它镇痛药,62,延胡索乙素及罗通定,镇痛机制：阻断D2，及促进脑啡肽和内啡肽释放有关。,镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好。,用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头痛、痛经及分娩止痛等。,其它镇痛药,63,纳洛酮,叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射给药。,第四节 阿片受体拮抗药,64,特点： 本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。 吗啡中毒者： 能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。吗啡成瘾者： 与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状 。,65,【临床应用】1、吗啡类镇痛药急性中毒的解救， 消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。2、用于对吸毒成瘾者的诊断。?3、试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。,诱发戒断症状 。,66,对、受体有竞争性拮抗作用。作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长。,纳曲酮,67,镇痛药,吗啡度冷丁，很强成瘾性； 呼吸抑制重，慎重选择用； 镇痛作用灵，心性哮喘停； 过量要中毒，拮抗纳络酮。,68,（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体,（+）边缘系统、蓝斑核阿片R,镇痛,镇静、欣快,（+）中脑盖前核阿片R,缩瞳,（+）延脑孤束核阿片R,镇咳、呼吸抑制,【小 结】,69,思考题？,1、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？,2、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？3、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不同？,70,1、吗啡的中枢作用不包括： A抑制呼吸 B镇咳 C缩瞳 D恶心、呕吐 E体位性低血压 2、吗啡可用于： A支气管哮喘 B心源性哮喘 C阿司匹林哮喘 D