儿童慢性持续性咳嗽的诊疗现状

儿童慢性持续性咳嗽的诊疗现状,娜 琪首都医科大学附属北京同仁医院儿科,内容提要,儿童慢性咳嗽的定义慢性咳嗽的病理生理基础儿童慢性咳嗽的病因儿童慢性咳嗽的诊断,关于咳嗽,每个人都有过咳嗽的体验；咳嗽是呼吸系统最常见的临床症状；95%的呼吸专科患者因咳嗽来诊。,咳嗽的作用,咳嗽是机体保护性防御机制；咳嗽促进分泌物排出；频繁剧烈咳嗽对患者工作、生活造成严重的影响，并可导致各种并发症。,近年先后制定了咳嗽相关的诊治指南 1998年美国ACCP制定咳嗽诊治共识2001年日本制定咳嗽诊治指南2003年日本修订咳嗽诊治指南2004年欧洲制定咳嗽诊治指南2005年我国制定的咳嗽诊治指南 (草案)2009年我国制定的咳嗽诊治指南 -2008年 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行),咳嗽诊治指南的历史,咳嗽分类咳嗽的分类-中国咳嗽指南2009,按时间分类： - 急性咳嗽 8周 按性质分类：干咳,湿咳,儿童慢性咳嗽的定义,“儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行) ” 2008年中华儿科杂志咳嗽症状时间持续4周,儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行) 中华杂志208 2月第46卷第2期,儿童慢性咳嗽的定义,咳嗽症状时间持续4周以咳嗽为主要或唯一症状胸部X线检查无明显异常肺通气功能测定正常经常规治疗效果不佳且病因未明,儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行) 中华儿科杂志208 2月第46卷第2期ChinJPediatr，Februarv 20()8.Vol.46.No.2,内容提要,儿童慢性咳嗽的定义慢性咳嗽的病理生理基础儿童慢性咳嗽的病因儿童慢性咳嗽的诊断,咳嗽反射的解剖通路,咳嗽感受器是位于咽喉至终末支气管内的上皮细胞之间及上皮基底层的感觉神经末梢。咳嗽感受器的部位： 喉、气管及一、二级支气管，远端小气道分布较少。呼吸性细支气管以下不存在。咽、鼻、鼻窦、外耳道、鼓膜和胸膜。心包、胃、食管、膈肌等处均有咳嗽感受器。,咳嗽反射的解剖通路,慢性咳嗽的病理生理基础,任何刺激咳嗽反射弧的咳嗽感受器或传入神经通路的疾病均能产生咳嗽 。咳嗽可由多种解剖部位的疾病引起，长期的反复刺激就会产生慢性咳嗽,内容提要,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽的病理生理基础儿童慢性咳嗽的病因儿童慢性咳嗽的诊断,慢性咳嗽的常见病因,2005年指南,2009年指南,咳嗽变异型哮喘（CVA） 咳嗽变异性哮喘（CVA）,鼻后滴流综合征（PNDs）嗜酸细胞性支气管炎（EB）胃食管反流性咳嗽（GERC）,上气道咳嗽综合征(UACS，又称PND）嗜酸细胞性支气管炎（EB）胃食管反流性咳嗽（GERC）,慢性咳嗽的常见原因,咳嗽变异型哮喘（CVA）上气道咳嗽综合症(UACS)，又称鼻后滴流综合征（PNDs）嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）胃食管反流性咳嗽（GERC）变应性咳嗽(AC),儿童慢性持续性咳嗽的病因,呼吸道感染和感染后咳嗽咳嗽变异性哮喘上气道咳嗽综合征胃食管反流性咳嗽嗜酸粒细胞性支气管炎先天性呼吸道疾病其他（异物吸入、药物性、耳源性）,慢性咳嗽诊断和治疗指南2008,体会与思考,虽然指南告诉了我们很多，但是，这些咳嗽中，哪类咳嗽更加令我们讨厌？,感染后咳嗽UACSGERCCVA EBAC,病因未必十分明确，且实在没什么药可用,诊断手段复杂，治疗起效太慢,与变态反应有关的慢性咳嗽,儿童慢性咳嗽的病因分类,一、特异性咳嗽:咳嗽伴有能够指示特异性病因的其他症状或体征，即咳嗽是这些诊断明确的疾病的症状之一。 二、非特异性咳嗽：咳嗽为主要或唯一表现，胸X线片检查未见异常的慢性咳嗽。又称“狭义的慢性咳嗽”。,儿童慢性咳嗽的病因-年龄特点,内容提要,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽的病理生理基础儿童慢性咳嗽的病因儿童慢性咳嗽的诊断,呼吸道感染与感染后咳嗽respiratory infections and postinfectious cough,急性呼吸道感染，咳嗽症状持续超过4周可考虑感染后咳嗽 临床特征和诊断线索近期有明确的呼吸道感染史咳嗽呈刺激性干咳或伴少量白色粘痰胸X线片检查无异常，肺通气功能正常咳嗽通常具有自限性除外引起慢性咳嗽的其他原因如果咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断,感染后咳嗽,支气管哮喘（包括CVA）,一过性气道高反应,气道反应性正常或不明,规范哮喘治疗,激发实验,气道反应性正常或不明,可能原因：UACS，EB等经验性治疗治疗药物： - 普通止咳药物：往往疗效不佳 - 第一代抗组织胺药物 - 减充血剂,病毒感染与气道高反应,病毒感染后引起的AHR 持续68 周；病毒可作为变应原刺激机体产生特异性IgE,病毒感染可直接损伤气道上皮，黏膜下感觉神经末梢暴露,丧失呼吸道正常保护作用。,Busse WW. The contribution of viral respiratory infections to the pathogenesis of airway hyperreactivity. Chest ,1988 ;93 :10761082,咳嗽变异性哮喘 呼吸道感染后咳嗽,病因 过敏原如花粉、尘螨、动物毛、烟雾、大气污染的气体、或引起过敏的食物,细菌、病毒、肺炎支原体以及肺炎衣原体等,病理 无病原体感染现象，是以气道高反应性及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞参与的慢性气道炎症过程,微生物感染引起，导致多种炎症细胞浸润（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞）支气管粘膜，导致炎症的发生,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2004;42(2):100-106,感染后咳嗽-治疗1,自限性通常不用抗生素肺炎支原体、肺炎衣原体感染： -大环内酯类抗生素镇咳药、抗组胺药加减充血剂吸入激素可能有效,咳嗽变异性哮 cough variant asthma（ CVA）,定义：CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性临床表现：刺激性干咳，较剧烈夜间咳嗽为主感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重30-40%的CVA可发展为典型哮喘,-28-,咳嗽变异性哮喘(CVA),咳嗽变异性哮喘为慢性咳嗽的病因的主要原因，约占慢性咳嗽的20%-25%，在儿童慢性咳嗽病因中占第一位。咳嗽变异性哮喘是引起儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的常见原因之一。,慢性咳嗽诊断和治疗指南,咳嗽变异性哮喘 cough variant asthma， CVA,临床特征和诊断线索持续咳嗽4周，常在夜间和（或）清晨发作， 运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效支气管扩张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性有过敏性疾病史包括药物过敏史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断除外其他疾病引起的慢性咳嗽,慢性咳嗽的主要病因中国2010年流调数据,慢性咳嗽总体病因分布（n=764）,CVA的标志性特点,支气管因平滑肌痉挛而收缩水肿粘液分泌亢进炎性细胞浸润气道高反应,LTD4,CysLT1,CysLT1 = 半胱氨酰白三烯1型受体,CVA和典型哮喘诱导痰嗜酸细胞和ECP水平比较,Allergy 2004: 59: 10551062,两组ESO及ECP均高于对照，而且CVA与典型哮喘之间无显著差异,CVA气道炎症与哮喘相同,Niimi A，Eur Respir J 1998; 11: 1064,CVA患者的严重程度评分与血清嗜酸细胞阳离子蛋白以及组织嗜酸细胞计数有明显的关联,C VA气道炎症与哮喘相同,CVA气道炎症与哮喘无显著性差异,Niimi,et A,et al. Eur Respir J 1998; 11: 10641069,Niimi A，Eur Respir J 1998; 11: 1064,CVA严重程度与气道过敏性炎症呈正相关,痰中白三烯浓度(ng/ml),不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著,CVA患者白三烯浓度显著增加,Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19,p4周（儿科慢性咳嗽指南）咳嗽持续8周（成人慢性咳嗽指南）常在夜间和（或）清晨发作，支扩剂诊断性治疗症状缓解肺通气正常，支气管激发试验提示气道高反应性有过敏性疾病史，过敏性试验阳性有助于诊断除外其他疾病引起的慢性咳嗽,慢性咳嗽诊断和治疗指南,我国2008年支气管哮喘防治指南推荐的CVA常用控制药物吸入激素(ICS)二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等2受体激动剂：常用的SABA药物：沙丁胺醇、特布他林吸入型LABA：沙美特罗、福莫特罗白三烯受体拮抗剂(LTRA)：孟鲁司特茶碱氨茶碱、控(缓)释型茶碱,CVA的治疗药物,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-85.,-43-,CVA（慢性咳嗽）的治疗,应用支气管扩张剂（美普清等） -治疗夜间阵发性咳嗽吸入皮质激素 -减轻气道炎症和气道反应性缓释茶碱、抗过敏药物,因CVA与哮喘均存在气道的慢性炎症及气道高反应性的病理和病理生理学特征,其发病机制相同.CVA的治疗原则与典型哮喘相同,治疗时间不低于6-8周.,慢性咳嗽诊断和治疗指南,白三烯与受体结合发挥作用,CysLTs,呼吸道上皮,增加粘液分泌,粘液排出减少,阳离子蛋白(上皮细胞损伤),增加速激肽的释放,C型感觉纤维,平滑肌增生和收缩,气道痉挛,血管,水肿,炎性细胞(如, 肥大细胞,嗜酸性粒细胞),白三烯受体拮抗剂的抗炎作用,白三烯受体拮抗剂,Jung J, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2, Suppl. 1): S93.,韩国一项针对40例5岁以下CVA患者为期4周的疗效评估研究显示：,孟鲁司特钠对年幼CVA患者的咳嗽症状有效,短效2受体激动剂间断吸入,孟鲁司特钠4mg，治疗4周,雾化吸入布地奈德500g bid，治疗4周,评估患者夜间咳嗽和睡眠障碍的改善情况,3组间年龄、性别、总IgE、总嗜酸粒细胞计数、咳嗽持续时间无显著差异,N = 15,N = 11,Group A,control,N = 14,40例5岁以下CVA患者,Group B,治疗后，布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽和睡眠情况有显著改善（P0.05）,与对照组比较，布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽有显著改善（PUACS慢性咳嗽-最常见病因之一,赖克方, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2006,29(2):96-99.,Pratter MR. Chronic Upper Airway Cough Syndrome Secondary to Rhinosinus Diseases (Previously Referred to as Postnasal Drip Syndrome): ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2006;129:63S-71S.,慢性鼻-鼻窦疾病继发UACS,变应性鼻炎常年的非变应性鼻炎感染后鼻炎细菌性鼻窦炎变态反应性真菌性鼻窦炎,解剖学异常导致的鼻炎理化刺激引起的鼻炎职业性鼻炎药物性鼻炎和妊娠鼻炎等,胃食管反流性咳嗽gastroesophageal reflux cough，GERC,GER在婴儿中是非常正常的情况健康婴儿GER发生率大约为40-65%出生后1-4个月为GER发生高峰期12个月时缓解远端食道-气管支气管反射 食道下端酸浓度起了主要作用 近端食道返流的微量吸入 并不主要目前还没有确切的证据表明GER是我国儿童慢性咳嗽的常见原因E/B,慢性咳嗽的治疗,慢性咳嗽的治疗,首届中日咳嗽专家高峰论坛网络会议纪要,咳嗽是一种独立疾病？日本金泽大学Fujimura教授于1992年首次提出变应性咳嗽(atopic cough，AC)概念，但学界对AC的诊断一直存在争议，与中国和日本慢性咳嗽是临床上的一种常见病症，约占呼吸专科门诊的20一30，临床误诊误治率高，已成为一个公共卫生问题，日益受到各国重视 热点1 变异性不同，欧美并没有明确这一概念。在本届论坛上，Fujimura教授首先指出AC最根本的特征是咳嗽反射敏感性增加，中央气道嗜酸粒细胞浸润性炎症，无气道高反应性，应用组胺拮抗剂和糖皮质激素治疗有效。AC的病因学尚不明确，但部分患者可能与环境暴露或吸入过敏原（如真菌、螨虫、蘑菇芽孢等）有关，导致咳嗽反射敏感性增高。Fujimura教授表示：AC与哮喘的发病机制不同，前者主要为机械刺激，是咳嗽敏感性有关的A受体受到刺激；后者则是哮喘患者深层肌肉受刺激。 中国咳嗽的诊断与治疗指南的起草者赖克方教授援引指南指出，变应征主要是指：变应原皮肤点刺试验是否为阳性；血清总IgE增高或特异性IgE阳性；外周血液嗜酸粒细胞数增高。很多患者常有过敏物质接接触史。最重要的是，抗组胺药物、激素治疗有效才是诊断AC最主要的特征。钟南山院士点评：虽然AC在欧美尚未被承认，但亚洲的数据证实，AC确实是慢性咳嗽的常见病因，对其病因、病理、病程还有待于进一步的研究。热点2 EB与AC：一种疾病or两种疾病？嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）是一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。1989年Gibson等首先将其定义为一种疾病，然而在中国和日本，对EB和AC是一种疾病还是两种不同的疾病却存在明显不同的观点。,林江涛教授认为，倘若按照日本咳嗽研究会AC的诊断标准，AC和EB在概念上存在较大的重叠，某种程度上包含了中国EB的概念。 Fujiruma教授指出，欧美学者将诱导痰液中嗜酸粒细胞阳性者诊断为咳嗽变异型哮喘（CVA）或EB，日本学者却将其诊断为CVA或AC。Fujiruma教授开展的研究显示：AC患者诱导痰液嗜酸粒细胞阳性约为80%，AC患者不伴有支气管肺泡灌洗液(BALF)嗜酸粒细胞增高。Fujiruma教授曾与澳大利亚的Peterson教授就此专门进行讨论，认为在气道病理学改变、气道炎症和咳嗽敏感性方面，EB与AC存在差异，提示EB是独立于AC的一种疾病。”钟南山院士点评：无论从定义、病因、免疫学、病理特征、临床表现与诊断标准，还是从治疗反应和预后，EB均有其独特性。EB不仅是单纯的病理概念，还是一种临床诊断概念。近年来，国内外资料显示，EB占慢性咳嗽病因的10%30%，其作为慢性咳嗽的常见病因已成为共识。这一点已在中国咳嗽的诊断与治疗指南中得到肯定。热点3 AC、CVA、EB和哮喘：同一疾病，不同阶段？赖克方教授指出，EB和哮喘在诱导痰、BALF和气道黏膜检查均涉及多种炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等，但EB的气道炎症程度比哮喘轻，炎症范围更局限，以浸润气道黏膜的黏膜层为主，其舌段基底膜厚度小于CVA，而CVA小于典型哮喘。研究还显示，EB、CVA和典型哮喘诱导痰嗜酸粒细胞百分率有显著差异，纵向比较结果则提示，EB的嗜酸粒细胞气道炎症可能更局限于中心气道，而CVA和典型哮喘表现为全气道性嗜酸粒细胞性炎症。从AC、EB、CVA到哮喘，气道炎症逐步加重，且复发率也逐渐升高，这与EB、CVA和典型哮喘的气道高反应性从无到有、从轻到重的现象相一致。因此，赖教授认为，AC、EB和CVA的本质都属于变应性疾病，可能仅程度不同而已。由于目前所有诊断为EB患者均进行了口服和吸入激素治疗，必然对预后产生影响，因此，对观察EB与哮喘的关系造成了干扰,日本京都大学Niimi教授与赖克方的观点一致，他建议对部分高危CVA患者给予长期吸入糖皮质激素预防其进展为哮喘，但还需要前瞻性的研究来证明。Fujiruma教授则认为AC患者不会进展为哮喘。有资料显示对糖皮质激素不敏感的AC患者，在3年后可发展为不可逆性气道阻塞，却并未发展为哮喘。他认为虽然约有三分之一CVA患者会进展为哮喘，但不能简单地把CVA和哮喘作为一种疾病的不同阶段来看待。殷凯生教授认为，从临床表现上看，哮喘的主要症状是反复发作性喘息、咳嗽，而CVA则单纯表现为咳嗽，夜间咳嗽为重要特征，发生率可高达87，EB夜间咳嗽不足30；从治疗上看，EB和哮喘均对糖皮质激素的治疗反应良好，但病情反复是哮喘的一个特征，即便是长期规范治疗，仍有部分哮喘患者病情不能得到完全控制,而EB通常仅需治疗24周症状即消失。钟南山院士点评：AC、EB、CVA和哮喘都存在变应性和嗜酸性粒细胞浸润，但是否为同一个疾病的不同阶段，就象间质性肺炎一样属于一大类疾病的不同疾病，EB是否会发展为支气管哮喘、COPD或阻塞性肺通气功能障碍及其相互关系，目前数据不多，需要进一步临床观察和研究。 热点4 经验性治疗首选复方制剂2009年更新的中国咳嗽的诊断与治疗指南修订了治疗流程，增加了经验性治疗部分。林江涛教授介绍，以病因为导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础，可减少治疗的盲目性，提高治疗成功率。但病因学诊断需要系列的检查，包括X线胸片、肺通气功能+支气管激发舒张试验及诱导痰细胞学检查、鼻窦CT、24 h食道pH值监测甚至高分辨率CT、纤维支气管镜和心脏检查等，很多基层医院不具备上述相关检查设备，因此经验性治疗是基层医院处置慢性咳嗽患者非常重要的手段。 周新教授则建议基层医生进行经验性治疗时必须注意药物的安全性，尽量选择安全有效覆盖多种病因的复方制剂，因为经验治疗虽然简单有效，但不能代替病因诊断；若经验性治疗无效者，应及时到有条件的医院进行相关检查明确病因。钟南山院士点评：经验性治疗首先要考虑常见病因，而不是去考虑少见疾病；其次，要根据病史、症状等作出初步的判断，数据显示60%70%慢性咳嗽患者经验治疗有效；最后，需要强调的是经验性治疗一定需要选用覆盖范围广、安全性好的复方制剂，,胃食管反流性咳嗽gastroesophageal reflux cough，GERC,GERC临床特征和诊断线索阵发性咳嗽，有时剧咳，多发生于夜间症状大多出现在饮食后，喂养困难。部分患儿伴有上腹部或剑突下不适、胸骨后烧灼感、胸痛、咽痛婴儿还可致窒息、心动过缓和背部呈弓形可以导致患儿生长发育停滞或延迟,胃食管反流病(GERD)的最新定义,食管症状,食管外症状,症状综合征,伴食管损伤的综合征,已证实相关,可能相关,典型反流症状（烧心、反流）反流性胸痛综合征,反流性食管炎反流性狭窄BE食管腺癌,反流性咳嗽综合征反流性喉炎综合征反流性哮喘综合征反流性蛀牙综合征,咽炎鼻窦炎特发性肺纤维化复发性中耳炎,Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006,胃食管反流性咳嗽-发病机制,微量误吸食管-支气管反射食管运动功能失调植物神经功能失调,气道神经源性炎症,胃食管反流性咳嗽-临床表现,胸骨后烧灼感、反酸、嗳气、胸闷； 没有典型反流症状，咳嗽是惟一表现； 干咳或咳少量白色黏痰； 咳嗽大多发生在日间和直立位。,非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎 non-asthma eosinophilic bronchitis,NAEB,表现为慢性咳嗽和痰中嗜酸细胞增多（3），对吸入糖皮质激素有良好的反应，常误诊为CVAEB患儿并无可逆性气流受阻，也无气道对乙酰甲胆碱的高反应性，故支气管激发试验阴性EB的临床特征和诊断慢性刺激性咳嗽胸X线片正常，肺通气功能正常，无气道高反应性痰液中嗜酸粒细胞相对百分数3口服或吸入糖皮质激素治疗有效 Gibson PG, et al. Airway eosinophilia is associated with wheeze but is uncommon in children with persistent cough and frequent chest colds. Am J Respir Crit Med, 2001,164:977-981,嗜酸细胞性支气管炎,气道嗜酸细胞浸润非哮喘性支气管炎慢性刺激性咳嗽（白天或夜间）诱发因素：油烟、灰尘、异味或冷空气,中国咳嗽指南2005,嗜酸细胞性支气管炎断,慢性咳嗽，多为刺激性干咳；X线胸片正常；肺通气功能正常，气道高反应性阴性，呼气峰流速（PEF）日间变异率正常；痰细胞学检查嗜酸细胞比例2.5%；排除其它嗜酸细胞增多性疾病。,中国咳嗽指南2005,EB病理改变,支气管粘膜下大量嗜酸性粒细胞浸润,先天性呼吸道疾病congenital respiratory disorders,主要见于婴幼儿，尤其是1岁以内有先天性气管食管瘘