先天性心脏病合并肺动脉高压

先天性心脏病合并肺动脉高压 State of the ART,上海交通大学医学院附属仁济医院心胸外科 谢波,肺和心脏 唇齿相依，血脉相连,肺动脉高压的概念,诊断标准：海平面，右心导管检测静息状态下，mPAP20mmHg，或者，运动状态下，mPAP 30mmHgPAWP15mmHgPH的实质是肺血管阻力(PVR)的增加肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO患者的症状和预后取决于PVR对右心功能和心排量的影响,肺动脉高压新的分类(2008) 对疾病认识的不断深入,先天性心脏病合并肺动脉高压,发病机制临床分级诊断,治疗进展外科治疗药物治疗介入治疗基因治疗,发病机制,左向右分流型先心病，右心输出量增加肺动脉被动扩张神经体液调节机制肺动脉被动收缩肺动脉压力升高 动力性肺高压肺血流增加弹性蛋白酶活性增高平滑肌细胞肥厚、结构组织蛋白合成增加肺血管重建 阻力性肺高压血管内皮细胞增生及功能失调肺血管重建、动力性向阻力性转变的重要机制,血管内皮细胞功能失调,原因：血流切应力作用骨形态蛋白受体(BMPR)基因的变异导致肺泡BMPR基因表达的密度减少、编码TGF受体的ALK-1基因的多形性和Ang-1的变异物结果：内皮细胞增生，NO和前列环素，内皮素-1(ET-1)、血栓烷、VEGF等 血管平滑肌增生、肥厚，血管收缩P-选择素、血栓调节素和vWF 凝血活性 肺动脉内大量微血栓形成,肺动脉高压对机体的影响,右向左分流，出现严重缺氧和紫绀右心衰竭肺水肿左心功能损害：尚有争议，有作者认为缺氧和代谢性酸中毒会降低左室心肌的收缩和舒张功能,临床分级,mPAP：2130mmHg 轻度；31 50mmHg 中度；50mmHg 重度PAP / ABP：0.45 轻度；0.45 0.75 中度； 0.75 重度PVR： 7 wood unit 轻度；7 10 wood unit 中度； 10 wood unit 重度,诊断策略,病史、查体、CXR、EKG重视UCG对右心系统的诊断价值：右心形态和功能；定量测定肺动脉压力右心导管的应用：准确测定肺动脉压力ACCP指南建议，所有患者均应行右心导管检查明确诊断、病情严重程度评估及决定手术指征,治疗基础与进展,外科治疗：心内畸形矫治术： 治疗先心病合并肺动脉高压最重要、有效的手段单向活瓣补片法：先心病合并重度肺高压，可降低围术期病死率，但远期效果及生存率尚存在争议肺移植或心肺联合移植：终末期先心病,心内畸形矫治术：手术指征,仍存在争议：集中在逐渐放宽的手术指征能否改善合并中重度肺高压患者的预后及生存期一般原则：无静息紫绀；CXR：肺血多，心影不小；UCG：左向右分流的流速、心动周期中所占时相、估测的分流量等均不低于右向左分流；右心导管：全肺阻力/体循环阻力75%股动脉血气分析：PaO2不小于60mmHg，SaO2不小于90%；对于经吸氧、扩血管药物等治疗后能达到上述水平者仍可考虑手术婴幼儿可放宽（10wood unit），成人应收紧（7wood unit）,围术期处理：术前准备,改善心功能，纠正体内水与钠的潴留：强心；利尿；扩血管（硝普钠）改善肺功能：每日定期吸氧，23L/min，每日34次，每次3060min术前呼吸锻炼术前预防性使用抗生素及雾化吸入，预防肺部感染有报道术前给予特异性降低肺动脉压力的药物：NO、 iloprost（万他维）、 sildenafil（万艾可）加强营养，纠正负氮平衡,术中处理,尽量减轻体外循环造成的全身炎症反应引起的肺损伤和肺血管的收缩尽量缩短阻断时间和转流时间，实行有效的左心减压采用中度血液稀释方法，Hct维持在1720%采用膜式氧合器和微栓过滤器，防止微栓对肺血管的损害体外过程中使用肺保护药物，如糖皮质激素和乌司他丁等体外结束前行超滤，是胶渗压达到正常水平，减轻心肺负担，清除部分炎性介质,体外循环脱机困难的处理,“右心综合征”(right heart syndrome)：高右房压、高肺血管阻力、高肺动脉压；低血压、低心排量、低左房压处理原则：尽量维持心脏良好灌注的前提下，设法降低肺循环阻力方法：超剂量升压药物 + iNO + 肺动脉输注药物付肾剂量可达0.20.4gkg-1min-1，或正肾3 gkg-1min-1可经左房输注（DAmbra等报道）肺动脉给药：硝普钠或大剂量PGE1（80150gkg-1min-1 ）若药物无效时，可考虑右室转流或ECMO,术后监测与处理,常规放置Swan-Ganz导管，连续监测体、肺动脉压力循环支持增强心肌收缩力调整心脏负荷调整心律和心率降低肺动脉压力药物的应用：早期、持续、足程、个体化及时纠正内环境紊乱：特别是代谢性酸中毒加强营养支持,术后监测与处理,呼吸支持：是术后早期处理的关键保持充分镇静：芬太尼是首选，对循环影响小，且可以减轻肺血管对吸痰的反应性，0.11gkg-1min-1保证充分氧供：但吸入氧浓度尽可能低于60%，PEEP2 4cmH2O，若有肺水肿、灌注肺，可加至810cmH2O保持适度过度通气：关键不是PaCO2，而是pH值，使pH维持在7.507.60加强呼吸道管理：吸痰应在充分镇静、充分还氧的前提下进行严格掌握停止辅助呼吸的指征：合并重度肺高压者术后可能需要足够长的呼吸辅助时间，必要时行气管切开,肺动脉高压危象及处理,危象的发生：死亡率高达50%以上，是术后早期死亡的主要原因缺氧、酸中毒、应激反应及各种对气管和支气管的机械刺激均可引起肺血管剧烈痉挛收缩肺循环血流明显减少，随之发生右心衰竭；回到左心的氧合血骤减，引起低心排，组织供血供氧不足处理：重在预防抢救关键在于及时发现及时抢救，呼吸支持（保证氧供+过度通气）+ 加深镇静（芬太尼+肌松剂） + iNO + 药物（万他维吸入+经S-G导管肺动脉内输注硝普钠或大剂量PGE1 ）,药物治疗的基础,Pulmonary Circulation：三个重要的路径,药物治疗进展,iNO前列环素类药物：epoprostenol（依前列醇）、treprostinil（曲前列环素）、beraprost（贝前列环素，德纳）、iloprost（伊洛前列素，万他维）磷酸二酯酶-5抑制剂：sildenafil（西地那非，万艾可）内皮素受体拮抗剂：bosentan（波生坦）其他：硝酸甘油、硝普钠、CCB、前列腺素E等药物的联合应用,iNO,NO是内源性血管扩张物质，激活鸟苷酸环化酶cGMP 扩张血管平滑肌外源性NO吸入可作用于肺血管局部，特异性扩张肺小动脉平滑肌；并且NO可被迅速代谢，对体循环的影响较小iNO突然停药可引起肺动脉压力反弹，引起肺高压危象，因此在停药时必须分阶段缓慢减少吸入浓度，直至安全停药其他不良反应：代谢产物NO2的回收、高铁血红蛋白血症、细胞毒性作用,iNO的浓度,目前推荐治疗浓度为1040ppm，吸入更高浓度的NO并不能获得更好的降低肺动脉压力的效果Miller等：吸入不同剂量的NO（分别2、10及20ppm）均能明显降低先心病患儿术后PVR，并且这种效应与吸入浓度关系不大，这为较低浓度NO治疗PAH提供了依据也有一些研究发现吸入NO后肺动脉压力无变化，考虑吸入NO仅对部分患者敏感，建议在使用较高浓度NO也未能取得理想效果的情况下，选择换用或加用其他药物,前列环素类药物,前列环素（PGI2）是膜磷脂释放的花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生PGI2通过刺激cAMP的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长，同时有强大的抗血小板聚集作用PGI2可以促使内皮细胞释放NO；而NO促使PGI2生成增加PGI2经静脉注射后有血浆清除率高（93mlkg-1min-1）、分布容积小（357mlkg）、血浆半衰期短（2.7min）的特点,epoprostenol：依前列醇,FDA批准的第一个用于治疗PAH的前列环素类药物一项RCT：纳入81例NYHA心功能级的PAH患者，随机分为常规治疗组40例和epoprostenol治疗组41例。12周后6MWD治疗组增加47m，而常规组减少64 m(P0.003)；mPAP治疗组降低8% ，常规组增加3% ；PVR两组分别降低2l%和增加9%(P 0.001)。常规组有8人在试验期间死亡，而治疗组无1例死亡有研究显示epoprostenol对先心病合并PAH有效epoprostenol在循环中的半衰期约35min，需要静脉持续给药一般从小剂量开始（12ngkg-1min-1），随后根据药物的不良反应和患者的耐受逐渐上调剂量。大数患者的稳态剂量在2040ngkg-1min-1之间，但个体之间存在差异,beraprost：贝前列环素，德纳,beraprost是具有口服活性的前列环素类似物，空腹口服后能被快速吸收，30 min后药物浓度达峰值，单纯口服给药半衰期为3540min一项为期12周的RCT：纳入130例各种原因引起心功能为或级的PAH患者，包括先天性肺动脉高压、结缔组织病、先天性左向右分流、门静脉高压、HIV感染者。l2周后beraprost组患者（80ug，4次d）6MWD平均增加25m，Borg呼吸困难指数也有改善，所有口服beraprost的患者均无明显血流动力学改变,iloprost：伊洛前列素，万他维,iloprost化学性质稳定，可以通过口服、静脉、吸入来治疗肺动脉高压吸入性iloprost（万他维）可通过呼吸道雾化吸入，直接作用于肺血管局部，与静脉应用相比有较高的肺血管选择性Ivy等：22例PAH患儿（其中10例为先心病合并PAH）短期吸入iloprost后，mPAP由(6613)mmHg降至(5719)mmHg，PVRI由 (2114)woodm-2降至(1715)woodm-2。另外，Ivy等在该研究中观察到长期吸入iloprost可改善先心病合并PAH患者血流动力学以及心功能和活动耐量Iloprost的缺点是作用时间短，每天需吸入69次。大多数患者的剂量是每次吸入5ug，每天6次（共30ug）,PDE-5抑制剂,磷酸二酯酶-5（PDE-5）是在阴茎海绵状体以及肺血管、气管、内脏平滑肌和血小板内分布广泛的PDE同工酶PDE-5抑制剂sildenafil（西地那非，万艾可）通过抑制PDE-5，增加cGMP浓度，扩张肺血管目前口服sildenafil主要作为行心内畸形矫治术后仍存在PAH患者在停用iNO等药物后的继续治疗，以避免肺动脉压力反弹FDA已经批准sildenafil用于临床治疗PAH（SUPER-1试验正在进行中）；我国尚未批准该适应症,sildenafil的临床证据,Nemoto等：1例5m的完全性房室间隔缺损修补术后PAH的患儿，在加用sildenafil治疗后，肺动脉压力有明显的下降，未发生副作用，并安全停用iNO和硝酸甘油Johnson等：在使用sildenafil后可平稳停用epoprostenol ，并保持了较好的临床改善，未发生与改变用药相关的不良后果Lim等：3例巨大房间隔缺损引起的重度PAH成人患者口服sildenafil后，2例患者肺动脉压力下降，其中1例患者在治疗8个月后肺血管阻力指数(PVRI)由7.58woodm-2降至3.8 woodm-2，并准备接受手术治疗Ghofrani等：iloprost应用效果不佳的患者，长期应用sildenafil可以提高运动耐力和改善肺血流动力学,内皮素受体拮抗剂,bosentan（波生坦）是非选择性内皮素受体拮抗剂，作用于内皮素受体A和B，可减低肺小动脉平滑肌的收缩，降低肺血管阻力2007年BREATHE-5（多中心、RCT）：54例艾森曼格综合征患者随机2：1分别接受安慰剂和bosentan治疗16周后，治疗组mPAP比安慰剂组低5.5mmHg，PVR比安慰剂组低472.0 dynescm5然而有研究显示在先心病PAH患者继续服用bosentan的第二年，客观的运动指标有回落到基线水平的倾向；同样的结果在Van Loon等对先心病PAH的研究中也能看到，该研究在4个月随访时发现成人组和儿童组的心功能分级和6MWT距离均明显改善，并持续至1年，而后观察指标有下降趋势副作用：最主要的是与剂量相关的肝功能损害,药物的联合应用,临床研究表明：多药联合应用可产生更大的降低肺循环压力和阻力的效应，相对减低单药应用剂量，减少副作用，并有效改善单药治疗无效或恶化的PAH患者的病情前列环素类药物与sildenafil和/或bos