冯医用三氧的安全性研修定稿

,疼痛门诊: 初期由麻醉科创建，于2010年3月1日开诊疼痛科：在疼痛门诊的基础上，成立了以微创介入镇痛为癌痛治疗特色 的疼痛科，逐渐由过去的单纯药物治疗发展为药物和非药物手段 综合应用治疗癌痛,于2013年11月27日独立成科，病房于2013年 12月23日启用，设床位49张医护人员 ：医疗1组 医生5名 其中：主任医师1名 ，副主任医师1名 ， 住院医师3名（麻醉医生2名 肿瘤内科医生2名 肿瘤外科医生1名） 护理组 护士15名（心理咨询师2名 ） 医护人员共20名河南省医学会疼痛专业委员会“癌痛治疗学组”设在我院,河南省肿瘤医院疼痛科简介,冯艳平简介,冯艳平 硕士生导师 主任医师 疼痛科主任 社会兼职：中国麻醉医师协会麻醉学分会 委员、中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会 委员、世界疼痛医师协会中国分会 常务委员、内镜与微创专业技术全国考评委员会、中国医师协会内镜医师分会、世界内镜医师协会中国协会麻醉科内镜与微创专业委员会 理事 河南省抗癌协会理事、河南省抗癌协会第一届肿瘤麻醉与镇痛专业委员会主任委员（第二届名誉主委）、河南省麻醉专业委员会副主任委员、河南省麻醉医师分会 副会长、河南省药理学专业委员会 理事、河南省麻醉药理学专业委员会副主任委员、河南省麻醉质控中心 副主任、河南省疼痛专业委员会 副主任委员,谢广伦简介谢广伦 硕士生导师 副主任医师 科副主任社会兼职：世界疼痛医师协会中国分会 委员 中国医师协会疼痛委员会 青年委员 河南省抗癌协会肿瘤麻醉与 镇痛专业委员会 常委 河南省医学会疼痛委员会 委员 医院引进的疼痛治疗专科 人才,栗彦伟简介 栗彦伟 本科 主管护师 护士长 三级心理咨询师,疼痛科团队,作为河南省唯一以癌痛诊疗为特色的疼痛专科，依托我院深厚的肿瘤学背景，秉承整体治疗的理念，以顽固性癌痛为治疗特色在规范化三阶梯药物治疗的基础上，应用麻醉技术借助影像学与射频治疗仪、神经刺激仪、超激光治疗仪、臭氧治疗等先进的疼痛治疗设备，开展了一系列极具特色的多项癌痛微创治疗技术，为广大疼痛患者提供了多元化的、有效的治疗选择,疼痛科开展业务,三阶梯是治疗顽固性癌痛的最佳选择，新提出新概念四阶梯多模式镇痛在河南率先与广泛的开展了蛛网膜下腔吗啡泵植入、腹腔神经丛毁损、射频热凝毁损治疗、神经丛阻滞、臭氧自体血回输、静脉输液港技术、病人自控镇痛技术（PCA）等应用多种微创治疗技术，使广大药物治疗效果欠佳的顽固性癌痛患者得到了更好的治疗积极开展癌痛规范化诊疗和多学科协作治疗，提高癌痛患者治疗效果,疼痛科开展业务,自体血疗法,疼痛科开展业务,美国COSMAN射频治疗仪 1台 床旁B超 1台医用臭氧治疗仪 1台多功能低频电刺激治疗仪 1台点式偏振光疼痛治疗仪 1台外周神经丛刺激仪 1台中医定向透药治疗仪1台多功能麻醉机 1台 插管喉镜 1套多功能心电监护仪 6台 输液泵 4台 微量泵 4台 远程无线患者自控镇痛系统PCA镇痛泵,疼痛科基本设备,医用三氧的安全性研究,河南省肿瘤医院疼痛科 冯艳平,内容提要,3,5,5,3,2,4,医用三氧的安全性研究,什么是医用三氧：三氧是由三个氧原子组成的分子（O3），是氧气的同素异型体。分子量48，密度 2.143g/L，比空气及氧气重，高浓度时呈蓝色，溶于水，具有强氧化性常温常压下半衰期20-50分钟，二次蒸馏水中7半衰期110小时。别名:三氧、蓝氧、生物氧、活性氧、免疫三氧、超氧(刀) 身边的三氧:三氧层（过滤紫外线）低浓度吸入让人愉悦（雷雨后、森林浴、海边浴），高浓度吸入（紫外线消毒后、 光雾事件）有害 医用三氧的定义是以医用氧气（或医用超纯氧）为原料，通过医用臭氧治疗仪制备的浓度可控的医用三氧-医用氧气混合气体是一种气体状态存在的药物，是医用三氧-医用氧气混合气体。质量体积浓度20ug/ml，相当于体积比浓度1%，即相当于100ml医用三氧-医用氧气混合气体中含医用三氧气体1ml,医用三氧的安全性与研究,三氧的发展史 1840年德国化学家（Schonbein） 发现三氧，1857年德国西门子研究并制造三氧发生器1870年德国C.Lender教授将三氧应用于净化血液治疗；1881年Kellogg博士利用三氧作为抗感染剂用于白喉的治疗1898年，Thauerkauf 在柏林创建氧疗学院，将三氧注射到动物体内进行试验1902年，J.H.Clarkes利用三氧水治疗贫血、癌症、糖尿病、流感、吗啡中毒、口腔溃疡、马钱子碱中毒和百日咳,医用三氧的安全性与研究,三氧的发展史：第一次世界大战期间三氧治疗伤口、战壕足、坏疽和毒气反应1915年柏林Albert Wolff博士用三氧治疗结肠癌、子宫颈癌和糖尿病溃疡1920年，芝加哥医学大学医院的院长Charles Neiswanger医学博士发表了“三氧作为一种治疗剂”文章法国医生Aubourg和 Lacoste从1934年应用三氧直肠吹入法治疗妇科及肛肠疾病1953年起，德国医生Hans Wolff撰写医用三氧、1987年Rilling博士和 Viebahn博士撰写三氧在医学中的应用专著,医用三氧的安全性与研究,三氧的发展史：1961年Hans Wolff介绍了大份额和小份额自血疗法技术1990年古巴人报告应用三氧成功治疗青光眼、结膜炎和色素性视网膜炎1992年俄国人使用三氧化盐水技术治疗烧伤患者经过100多年使用，现三氧治疗得到许多国家认可现在德国有7000名医生进行日常性三氧治疗,医用三氧的安全性研究（五大功能）,抗炎抗感染功能三氧接触体液（包括血液、组织液、淋巴液、尿液）即可产生单个氧原子(0)和过氧化氢（H2O2），是2种强氧化剂，一旦进人体内或接触体表的感染灶，就会直接杀灭细菌、厌氧菌、病毒和寄生虫并将其清除三氧的浓度若达到一定的阈值，其消毒灭菌可以瞬间完成德国科学家Horst Kief认为，三氧对于致病微生物的作用可以与甲醛溶液相媲美。臭氧是无耐药性的广谱抗生素,医用三氧的安全性研究（五大功能）,止疼镇痛功能三氧能提高红细胞谷肌甘肽过氧化酶和葡萄糖6磷酸脱氢酶的活性，增强脂质过氧化酶反应三氧能刺激脑啡肽等物质的释放，有类似化学针灸的作用；能氧化灭活或氧化分解体内各种致痛物质，并能迅速缓解各种组织的缺氧状况 三氧可治疗头疼、偏头疼、痛风、风湿、类风湿痛、炎症感染性疼痛，各种原因不明性疼痛及晚期癌症疼痛等，有较为理想且快速的治疗效果，而且没有任何毒性和成瘾性,医用三氧的安全性研究（五大功能）,提高机体免疫力的功能可以和免疫细胞表面的不饱和脂肪酸反应生成脂质过氧化氢链，脂质过氧化氢链进人细胞内，可以激活核因子NFAN，从而激活细胞的mRN的复制，转录和翻译，促进蛋白质的合成和细胞因子释放能激活免疫活性细胞使干扰素、白介素等细胞因子的释放增加，增强机体免疫机能通过与机体作用的瞬间增加自由基数量，诱导并激活机体抗氧化酶系统，使超氧化物歧化酶、谷肌甘肽过氧化物酶和还原酶等自由基清除剂大量产生，清除机体过多的自由基，从而调节机体的抗氧化能力能促进三羧循环促进机体对糖的利用，增强能量释放刺激基础代谢，限制蛋白质和脂肪燃烧，激活人体正常代谢能氧化分解机体代谢产生的废物及毒性物质，并能氧化分解有害菌和病毒产生的有毒物质，在提高机体代谢水平的基础上，促进有害物质的排出,氧化胆固醇的功能 2003年7月第302期美国科学杂志刊登了在人类粥样硬化性动脉中形成臭氧的证据文章报道英国科学家在14例动脉粥样硬化患者颈动脉内膜切除物中，发现一种只有胆固醇被臭氧氧化分解才有的独特标记物：4b24二硝基苯腺，简称腺4b，化学结构分析也证实三氧可使胆固醇的56双键断裂1995年美国Free Radical Biology Medicine杂志静脉内臭氧治疗对心脏病患者血液胆固醇的降低及抗氧化反应的刺激作用文章Hemandez等对病史312个月的22名心梗患者经臭氧大自血治疗515次后，血浆胆固醇平均下降了5597，低密度脂蛋白平均下降了154198；红细胞谷肽甘肽过氧化酶和葡萄糖6磷酸脱氢酶活性出现了有意义的增高。故三氧大自血治疗对心肌梗塞患者血液脂质代谢有益作用，激活了抗氧化保护系统,医用三氧的安全性研究（五大功能）,医用三氧的安全性研究（五大功能）,向缺氧组织供氧功能能活化红细胞，提高三磷酸腺苷（ATP）和23二磷酸甘油（23DGP）水平，增加血液携氧量和促进红细胞对氧气的释放，增加对组织供氧量可使红细胞变形能力增强，改善血液流变性三氧易溶于水可使血液中溶解氧的含量增加，氧分压提高，有利于改善机体组织缺氧状况进入人体或接触体表的三氧在抗炎抗感染的同时，还可向溃疡组织供氧，促进病灶的康复,医用三氧的安全性研究,三氧的“药效学”三氧作用的靶细胞从细菌、真菌、寄生虫到血液和身体所有的细胞作用范围非常广泛。世界著名的臭氧疗法专家意大利Velio Bocci教授认为：氧、臭氧如果被合理应用，它们可以同时作为一种杀菌剂、一种氧气供应源、一种免疫调节剂、一种抗氧化物诱导剂、一种代谢增强剂、一种固有干细胞激活剂现已知臭氧治疗适应症：从心、脑、周围血管疾病，到消化、呼吸、风湿、血液。内分泌、泌尿生殖、性病、皮肤病、寄生虫病、眼科、口腔科、耳鼻喉科、烧伤、脑外、普外、骨外、脊柱外。疼痛、肿瘤、癌症等科系的多种疾病，以及减肥和美容,医用三氧的安全性研究,三氧疗效评估Claudia N等通过对32例乳腺癌患者给予细胞毒性药物治疗联合一个疗程三氧治疗；20例给予传统化疗,通过对比结果显示:联合应用三氧疗法的综合治疗，有助于减少细胞抑制剂产生毒性副作用的发生率和程度,提高他们的生活质量及免疫学指标,显著提高乳腺癌患者的抗氧化防御系统活性局部应用三氧成功治疗乳腺癌术后窦道或瘘。提高卵巢癌化疗疗效及减轻合并症Zanker等证实,三氧与化疗药物5-FU对细胞培养的大肠癌和乳腺腺癌细胞有协同作用,医用三氧的安全性研究,三氧疗效评估O3治疗非霍奇金淋巴瘤可使化疗后Th1Th2平衡向Th1方向漂移,联合化疗较单纯化疗比,可以提高淋巴瘤患者的疗效,提高NHL患者化疗敏感性及疗效。能提高淋巴瘤患者的细胞免疫功能, 化疗时联合三氧治疗,可以降低肝功能损害的发生率。能够降低吉非替尼引起皮肤毒性反应,防治顺铂为主联合化疗不良反应,能够改善急性肾毒性及NSCLC所致消化道反应三氧治疗可降低鼻咽癌放疗患者血清HIF-1和VEGF水平三氧治疗联合ECF方案治疗晚期胃癌,在稳定病灶、改善临床症状、提高患者生活质量、增强细胞免疫方面显示出一定优势。治疗对恶性肿瘤患者的睡眠、食欲改善方面有一定疗效。医用三氧在肺癌、胃癌、大肠癌化疗中联合应用可减轻化疗所致的毒副反应,三氧疗效评估在三氧自体血回输治疗中，由于血液稀释作用降低了三氧的氧化能力。加之，血液存在的缓冲盐及抗氧化等各种抗损伤系统，所以具有较强的抵抗三氧氧化损伤的能力，在正常治疗剂量范围不会产生毒性，从而发挥臭氧治疗的优越性，避免其副损伤。 Bocci V.Oxygen-ozone therapy：a critical evaluat-ionM.Dordrecht：Kluwer Aeademic Publishers，2002.80 g/ml的三氧在自体血回输中也不会引起副损伤。由于存在个体差异，一般浓度在60 g/ml以下的三氧被认为是安全的国外研究显示,医用三氧可以改善肿瘤组织的氧合作用。一项比较研究显示,三氧疗法辅助治疗头颈部晚期肿瘤患者有一定的积极作用,医用三氧的安全性研究,三氧疗效评估 膝关节腔内注射20 g/ml和40 g/ml的三氧可以有效抑制关节软骨的退变，对骨关节炎有治疗作用。60 g/ml三氧对关节软骨退变无明显抑制作用，但可改善血浆自由基的变化。姚旌，韦玲，王林. 关节腔注射臭氧对兔膝骨关节炎模型血浆自由基的影响J. 中国疼痛医学杂志，2012，18（6）：328-330.三氧可改变关节滑膜细胞中IL-1及TNF-AERF的水平，较低浓度的三氧30 g/ml可延缓骨关节炎病程的进展，50 g/ml则加重关节的损伤。局部进行注射治疗时，50g/ml是安全的。、林庆荣，余斌，陈辉强等. 臭氧对兔膝关节滑膜中IL-1、TNF- 的影响J. 中国矫形外科杂志，2011，21（18）：1547-1550.由于关节腔内注射医用三氧后在短时间内产生一定的累积效应，在使用三氧治疗骨关节炎时，建议两次时间间隔适当延长，遵循“低剂量、少频次、长间隔”的原则,医用三氧的安全性研究,三氧疗效评估将医用三氧溶于纯水，就生成三氧水溶液。三氧水对外科及皮肤科各种病症有很好的治愈疗效三氧水应用于创面消毒，预防创面细菌感染，可作为消毒剂应用于因各类病毒、真菌、细菌引起的肛肠病、妇科病和性病及皮肤病治疗，对放疗引起的放射性直肠炎也有一定疗效高浓度三氧水对周围组织的强氧化毒性随接触时间的延长而逐渐增加，但当机体接触浓度低于26-33ug/ml的三氧水1小时内不会产生功能性神经的损伤由于局部负压冲洗引流疗法的治疗浓度和作用时间远远低于产生毒性的界限，所以认为三氧水临床应用是安全的,医用三氧的安全性研究,三氧疗效评估医用三氧局部应用尤其是关节腔内，本身就是低氧环境，软骨细胞没有直接的血液供应，无血液中强大的缓冲及抗氧化系统，臭氧在其中有效浓度及安全浓度应重新判定。否则，机体没有足够的抗氧化剂可以对抗臭氧的强氧化性，容易受到臭氧的损伤总体讲：30mg/L的三氧主要发挥消炎镇痛作用，用于硬膜外腔、关节腔、肌筋膜等软组织；40mg/L的浓度应用于病变椎间盘治疗时，主要发挥三氧的氧化消融作用，可迅速使髓核脱水导致其固缩。机体的抗氧化能力在臭氧治疗过程中至关重要，三氧治疗剂量决不能超过机体的抗氧化能力医用三氧的最适注射剂量仍没有统一标准化，基于临床安全方面的考虑，建议三氧局部使用浓度应控制在30-40 mg/L。自体血回输可适当放宽至60-80 mg/L,医用三氧的安全性研究,医用三氧的安全性研究,抗肿瘤治疗研究：已50余年历史,1、1966年德国诺贝尔奖获得者warburg提出了癌症的发展是细胞 水平的缺氧所致,2、同年另两位学者waston和cric提出了癌症是由病毒引起的理论,3、1974年德国人varro发现癌细胞对过氧化氢敏感，认为臭氧及过 氧化氢使癌细胞代谢降低，抑制肿瘤细胞生长,医用三氧的安全性研究,三氧抗肿瘤治疗研究进展1980年国外研究者发现0.3、0.5ppm的臭氧浓度对肺癌、乳癌、宫颈癌等癌细胞生长抑制率达40%和60%，0.8 ppm的臭氧浓度癌细胞生长抑制率达90%以上，而对正常细胞的抑制率小于50% 1991年Lymphokine and Cytokine Research上Luana Paulesu 等人提出，臭氧处理提高了血液中TNF及血液单核细胞(PBMC)的水平 此后,欧洲开始将臭氧用于抗肿瘤治疗,医用三氧的安全性研究,三氧抗肿瘤治疗研究 理论基础 医用臭氧在肿瘤治疗中的应用基于以下三个重要发现：1966年诺贝尔奖获得者德国医生Warburg提出了癌症的发生发展是由于细胞水平的缺氧所致另一位诺贝尔奖获得者、DNA双链结构的发现者Watson和Cric认为癌症是由病毒引起1974年德国人Varro发现癌细胞对过氧化氢敏感，认为臭氧和过氧化氢可以降低癌细胞的代谢水平，从而抑制肿瘤的生长疲劳、抑郁、疼痛是癌症病程中常见的这3种症状，是相互作用的，并形成恶性循环，改善疲劳、抑郁症状能够有效减轻癌性疼痛,医用三氧的安全性研究,三氧抗肿瘤治疗研究癌症发展的关键是细胞水平上的缺氧。三氧的参加增加了血的氧含量，并使其直接向组织供氧能力增强，改善了癌细胞缺氧状态，提高其对放射线的敏感性，减少其对化疗的耐药性同时促使干扰素、IL-、肿瘤坏死因子的产生，在肿瘤防治方面有积极的作用医用三氧治疗肿瘤机理：医用三氧可以诱导机体释放肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子是机体免疫系统监视和杀灭肿瘤的重要因素医用三氧治疗能在癌症发生部位提供足量的氧， 因此三氧能在细胞水平上选择性地抑制癌细胞组织的生长医用三氧诱导并激活机体抗氧化酶系统，超氧化物歧化酶等自由基清除剂大量产生，清除机体过多自由基，调节机体抗氧化能力,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制 改善肿瘤分子水平缺氧，改善肿瘤内环境，提高放化疗敏感性研究表明三氧能提高红细胞的代谢，如激活磷酸戊糖旁路，增加红细胞内2，3二磷酸甘油酸含量，该分子进入血红蛋白分子结构中，同时排挤释放出4个氧分子，血红蛋白对氧分子的亲和性降低，血红蛋白氧和曲线右移，增加组织供氧效应；从而增加局部的氧饱和度，增加肿瘤对放疗和化疗的敏感性同时，三氧也增加红细胞内ATP含量，即促进红细胞代谢作用。需要强调的是可控剂量的三氧大自血疗法，很短暂的氧化应激反应，通过激活自适应机制，导致红细胞改进的生化特征的产生,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制改善肿瘤分子水平缺氧，改善肿瘤内环境，提高放化疗敏感性ROS和LOP不仅提高红细胞功能，还激活白细胞、血小板、内皮细胞。多向或同时激活，引起NO、腺苷、自体有效物质增加，有助于改善组织血管细胞水平的缺氧促进肿瘤发生、发展及浸润，影响肿瘤的放化疗敏感性。医用三氧能够改善细胞水平的缺氧，改善肿瘤微环境，增加放化疗敏感性研究证实，三氧能够改善肿瘤组织分子水平的乏氧，直接或间接抑制肿瘤生长。肿瘤放疗或化疗过程中，如在三氧技术应用的前提下，能提高红细胞的氧含量，加快再氧合速度，增加再氧合细胞比例，解决乏氧细胞对放射线或化疗药物的抗拒，有助于提高疗效和减少副反应,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制改善激活免疫和调节作用提高患者的免疫功能和改善体质状况对肿瘤的治疗非常重要。三氧作用于全血，可激活免疫活性细胞，生成多种免疫活性因子，如各种内源性干扰素(IFN-, )，白细胞介素(IL-2、4、6、8、10)，肿瘤坏死因子(TFN-)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF和转化生长因子(TGF-1)等,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制改善激活免疫和调节作用细胞因子是机体的各种细胞合成和分泌的小分子多肽类物质，多为糖蛋白。它们调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化和行使功能；它们能诱导长期的抗肿瘤免疫或消除已形成的肿瘤研究表明，IFN-、IL-2、TFN-、GM-CSF、TGF-1等细胞因子抗肿瘤作用机制概括为：诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性；抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂；促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达，从而提高机体对肿瘤细胞的识别与杀伤作用；直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞的凋亡；抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤血管分化,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制抗病毒作用三氧可以杀灭导致肿瘤的病毒，还可以提高机体的免疫能力。（0.30.8）10-6剂量的三氧，对肺部、胸部及子宫的肿瘤具有不同程度的抑制作用。0.810-6剂量三氧能抑制90%以上的癌细胞生长。三氧并不抑制正常细胞的生长，因为正常的细胞对于三氧的氧化具有较强的防御机制目前已将自体血回输疗法（AHT）广泛用于各种癌症的治疗，有60%的患者得到了长期缓解，另有20%的患者得到了改善，同时AHT治疗方法对肿瘤复发病人也有较好的效果患者在接受AHT治疗后，微量干扰素水平提高了700%800%。微量干扰素是一种蛋白质，它在细胞受到病毒感染时出现，它可以帮助未被感染的细胞抵抗病毒，接受AHT治疗的患者的病情得到了显著的改善，有70%的病人疼痛减轻以及90% 的病人生命力增强,医用三氧的安全性研究,医用三氧辅助治疗肿瘤机制：过氧化氢具有放疗化疗增敏作用过氧化氢动脉内注射可以为机体提供更多的活性氧，提高动脉血氧压力，增强肿瘤细胞对放射线的敏感性过氧化氢直接注入肿瘤部位，增加局部肿瘤氧化，一方面可以使肿瘤的细胞处于氧化环境，失去生存的空间；另一方面可以使肿瘤的乏氧部分再氧合，增强了肿瘤对放射线的敏感性过氧化氢可以改善肿瘤的分期，有利于手术进行过氧化氢还具有直接杀死肿瘤细胞的作用：增强巨噬细胞和中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤和清除能力；肿瘤存在时，正常细胞会分泌过氧化氢清除癌细胞，外源性的过氧化氢可以增强这个效应,医用三氧临床应用,非特异辅助治疗：祛除疲劳恢复体力、肿瘤辅助治疗,血管性疾病：动脉阻塞性疾病、外周血管与脑血管性疾病