脑炎再认识

,脑炎再认识,杭州市儿童医院神经科李光乾,内 容,概 述病毒性脑炎自身免疫性脑炎需鉴别的其他脑病可逆性胼胝体压部病变综合征后头部可逆性脑病综合征线粒体脑肌病,内 容,概 述病毒性脑炎自身免疫性脑炎需鉴别的其他脑病可逆性胼胝体压部病变综合征后头部可逆性脑病综合征线粒体脑肌病,概 述,脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元 受累为主，也可累及白质和血管迄今，只有部分脑炎病例能明确病因，有证据显示临床诊治的大多数脑炎（6271%）病因未明在已知引起脑炎的病因中，病毒占多数。而临床中误诊的相当一部分病例，亦是将其误诊为病毒性脑炎（viral encephalitis，VE；简称病脑）,概 述,近年来发现，与病脑关系密切又较难区分的疾病之一是自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE） ，二者的病因、临床表现、诊断标准有许多紧密联系的地方而以细菌或者真菌感染引起的脑膜炎和脑脓肿一般不包含在脑炎的概念范畴中,概 述,脑炎vs脑病脑炎脑炎症（inflammation），是一种病理生理描述脑病脑病是指因遗传、先天性脑发育不全、脑外伤、感染、化学药物中毒等引起的大脑神经组织损伤。进而导致患者意识、认知、精神行为等改变的一大类疾病，是一种临床状态,脑炎的诊断,临床脑功能紊乱的表现精神行为异常及意识改变（24小时）加下述2条发热惊厥及/或局灶神经系统表现CSF有核细胞数增加EEG符合脑炎改变局灶或全面性背景改变神经影像学（脑CT、MRI等）符合脑炎改变急性期局灶或弥漫性异常,Epidemiol Infect 2010,内 容,概 述病毒性脑炎自身免疫性脑炎需鉴别的其他脑病可逆性胼胝体压部病变综合征后头部可逆性脑病综合征线粒体脑肌病,病毒性脑炎,病脑是由多种病毒引起脑和脑膜病变的总称，通常是指病毒侵入脑组织直接产生的脑实质急性炎症,病毒性脑炎常见病原,100多种病毒可导致脑炎疱疹病毒HSV、水痘-带状疱疹、EB-V、CMV等HSV为最常见的病脑病原之一，主要是HSV-1肠道病毒 80种；如：柯萨奇、Echo、EV71、脊灰病毒等副黏液病毒麻疹病毒、腮腺炎病毒等虫媒病毒日本脑炎病毒、森林脑炎病毒等其他流感病毒、腺病毒、风疹病毒等,病脑的感染途径和发病机制,感染途径血行多数通过神经根逆行如：HSV-1、狂犬病毒发病机制直接侵犯病毒性脑炎以神经元损害为主可以分离出病毒免疫机制又称为感染后脑炎以白质损害为主不能分离出病毒病情轻重及预后取决于病毒及人体免疫的平衡,病脑的病理变化HSE,受累部位：额叶眶部、颞叶内侧和边缘系统，多双侧受累，但常不对称病理改变：脑组织水肿、软化和出血坏死，脑实质出血性坏死是HSE的重要病理特征显微镜下：脑膜、软脑膜水肿，脑膜和脑组织内的血管周围有大量淋巴细胞及浆细胞侵润，神经细胞弥漫性变性坏死，小胶质细胞增生；神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，这是HSE最具特征性的病理学改变电镜下：可见嗜酸性包涵体为疱疹病毒颗粒和抗原,病毒性脑炎的诊断依据,病毒性脑炎头颅MRI,病毒性脑炎头颅MRI,病毒性脑炎头颅MRI,病毒性脑炎头颅MRI,病例1,患儿，男，6 月龄，以“间断抽搐 4 d，伴发热 3 d”入院。入院时意识不清，对疼痛刺激有反应头颅MRI：左侧丘脑、双基底节区、岛叶及左侧额顶叶异常信号，部分弥散受限-细胞毒性水肿，双侧额颞叶脑外间隙增宽，额叶脑沟略深（图A）,病例1,血及 CSF HSV-IgM 均阳性诊断：单纯疱疹性脑炎（HSE）治疗：阿昔洛韦、IVIG、甲泼尼龙和泼尼、松奥卡西平等治疗入院后25 d，患儿意识清楚，未再抽搐，右侧肢体活动较前明显好转出院,病例1,出院后5d，又出现低热，T 37.6-38.2，精神差，并有双眼右斜、右上肢强直，持续约10min可缓解，日发作10余次出院后6d，出现四肢及口面部不自主运动，并伴精神差和拒食。再次入院入院查体：神志清，精神尚可，间断肢体扭动及口咽部不自主运动，眼球运动灵活，瞳孔等大等圆，光反射灵敏；面纹对称，伸舌居中，咽反射正常引出。颈软；右侧肢体活动少，右上下肢肌力2级，肌张力增高；巴氏征：右侧可疑，左侧阴性,病例1,头颅MRI：原有病灶范围无明显变化，但病灶周围脑白质内片状长T2 异常信号范围较前明显增大（图B）,病例1,视频脑电图：背景活动减慢；清醒期两侧导联可见大量慢波连续性或阵发出现，右中央导联偶见癎样放电24 h心电图：窦性心动过速血清免疫学指标、甲状腺自身抗体以及副肿瘤综合征相关检查均阴性胸腹部、盆腔 CT和超声检查均未发现肿瘤,病例1,血和CSF：抗 CV2/CMP5抗体、抗Ma2 抗体及抗Ri/Yo/Hu抗体均阴性CSF：髓鞘碱性蛋白阴性，特异性寡克隆区带阳性血：HSV-IgM 阳性；CSF HSV-IgM 可疑阳性，血及CSF HSV-DNA 阴性诊疗经过：入院后予阿昔洛韦治疗，患儿仍有间断发 热，最高T38.3，时有左侧肢体不自主扭动，伴有吐舌、晃头；偶有抽搐入院后第 4 天，血及CSF 抗 NMDA 受体抗体均阳性（HSE 病程第 35 天）,病例1,诊断：继发抗 NMDA 受体脑炎治疗：予 IVIG和甲泼尼龙冲击治疗，后改为泼尼松口服，患儿眼神较入院时灵活，能逗笑，不自主运动减少，入院 3 周，再次予 IVIG入院 37 d，体温正常，仍有左侧肢体不自主扭动，右侧肢体活动较少，偶有烦躁、晃头，予以出院出院后仍有抽搐发作，EEG：睡眠期少量广泛性痫样放电（右额、中央、颞为主），服用抗癫癎药物治疗患儿 1.5岁时随访，不自主运动消失，会翻身，能独坐，但不能独走，右手抓物欠灵活，脑功能中度障碍,内 容,概 述病毒性脑炎自身免疫性脑炎需鉴别的其他脑病可逆性胼胝体压部病变综合征后头部可逆性脑病综合征线粒体脑肌病,自身免疫性脑炎概述,自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎近年来，神经科对AE的研究取得了令人鼓舞的进展，也将脑炎的病因诊断向前推进了一步广义而言，急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）也属于AE的范畴,自身免疫性脑炎概述,2010年，英国一项多中心前瞻性研究显示：AE占脑炎病例的40%，其中最主要的是近年才被发现的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎2012年，美国一项主要的脑炎研究项目：加利福尼亚脑炎项目报道，其新诊断的抗 NMDAR 脑炎病例数已经超过了肠病毒脑炎和 HSE 等任何单一的病毒性脑炎北京协和医院神经科的研究结果显示：在病因不明脑炎中抗 NMDAR 脑炎的比例达16.2%,AE的临床分类,AE的临床表现,AE的临床表现,病例2,男孩，9岁；咳嗽20余天，无热；4天前抽搐1次，表现为双眼上翻，左口角抽动，上肢屈曲，持续 34 min，事后可回忆。当地医院查血常规，EEG，头颅CT无异常考虑癫癎，予德巴金口服1 周后患儿出现幻听、错觉、口齿不清；伴自言自语、乱跑。当地予利培酮、苯海索口服 2 天，后转至精神病院予氯氮平等治疗无好转。仍然有反复惊厥发作，每次持续2030 min，10余次/日；当天发热1次，体温38.2；5天后再次发热，体温38.5 ,病例2,既往史、家族史无特殊查体：嗜睡，间断躁动，口腔多处破溃，四颗牙齿脱落，心肺腹未见异常，深浅反射未引出，颈抗可疑，病理征阴性三大常规、生化、血氨正常；CRP、ESR正常系统性自身免疫指标：C3、ANA、RF、ANCA、抗心磷脂抗体均为阴性脑脊液：常规、生化、细胞均为正常；HSV、EBV、CMV抗体均阴性,病例2,脑电图起病24天持续性弥漫性为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放起病38天背景弥漫性及波夹杂快波发放，右侧前头部及颞区著，睡眠期右侧中后颞区偶见尖波发放头颅MRI起病8天双额、右顶叶皮层下多发点状稍长T2信号：髓鞘化不良？脱髓鞘？起病1月双侧额叶异常信号，考虑髓鞘化不良或脱髓鞘病变,头颅MRI,病例2,辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）诊断：抗NMDAR脑炎治疗：IVIG 2g/kg转归IVIG治疗后病情好转，意识清，可说话，欠流利，可下地行走，协调性可，偶有烦躁，可安抚2周后除任性和记忆力稍差外，一切正常3月后，脾气恢复正常，记忆力稍差,抗NMDAR脑炎,抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种与抗NMDAR抗体相关的自身免疫性疾病，是一种边缘叶脑炎儿童、青年多见，女性多于男性临床表现为精神异常、癎性发作、意识障碍、中枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱可分为前驱期、精神异常期、无反应期 、运动过渡期及恢复期 5个临床分期,抗NMDAR脑炎临床表现,前驱期无明显特异性，多数患者有发热、头痛、咳嗽、乏力等类似病毒感染症状精神异常期病初（约43%）即可表现为明显的精神异常，包括焦虑、激惹、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听等，某些患者可出现短时记忆丧失而病程中有异常精神行为出现者高达 86%，故当脑炎患者出现精神行为异常时应考虑抗 NMDAR脑炎的发生，但该期症状与精神疾患症状相类似，极易被误诊为精神分裂症或急性精神病,抗NMDAR脑炎临床表现,精神异常期多数患者发病3周内出现癫癎发作（76）、意识水平降低（88）。癫癎发作可表现为任何类型，其中以全身强直阵挛发作最常见，其次为复杂部分性发作无反应期此时期患者可见激惹与无动症状交替出现，对刺激反应减弱或反常，言语减少，一些患者表现喃喃自语，或有模仿语言在此阶段，多数患者可出现中枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱,抗NMDAR脑炎临床表现,运动过渡期可见反复舔唇、张口障碍、持续性咀嚼、磨牙、手足徐动症、肌张力障碍、角弓反张、扮怪相、舞蹈样动作、肌强直等肢体、口面部不自主运动，亦可见心动过缓或过速、大汗、血压不稳、高热等自主神经功能紊乱症状恢复期肌张力障碍期后，患者多已逐渐恢复，少数遗留神经功能缺损或严重残疾,各年龄组首发症状,Lancet，Vol 12，February 2013,抗NMDAR脑炎实验室检查,血肿瘤标志物：大多正常，极少数患者可有癌胚抗原和甲胎蛋白水平升高CSF检查：可有非特异性炎性改变，87%细胞数增多，绝大多数200/mm3，单核为主；蛋白轻度升高或正常；60%寡克隆区带阳性影像学检查：约55%的患儿可有FLAIR或T2WI信号异常，主要出现于颞叶中部、大脑皮质EEG：可见广泛或局灶性波，也可能检测到癫癎波胸腹部、盆腔CT和超声检查：用于查找肿瘤，多数患者在神经症状出现3周至4个月期间发现肿瘤,脑脊液（+）,NMDA受体 抗体,血（+）,7岁，女性抗NMDAR脑炎患儿， T2/FLAIR及DWI序列左颞区高信号,Miya K et al. Anti-NMDAR autoimmune encephalitis. Brain Dev (2013),单疱脑炎1月后患抗NMDAR脑炎。岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变（EH）.,J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 850856.,抗NMDAR脑炎诊断标准,抗NMDAR脑炎病因和发病机制,抗 NMDAR脑炎准确病因和发病机制不详有研究表明合并畸胎瘤者瘤体组织中有与大脑组织相同的 NMDAR表达，导致机体耐受破坏并引发针对正常脑组织的NMDAR自身免疫反应而非肿瘤性病例的发病机制可能与前驱感染有关，病原体可能通过分子模拟机制参与了免疫激活或破坏了血脑屏障而使免疫性物质易于进入脑组织中,Lancet Neurol，2008，7：1091-1098Ann Neurol，2007，61：25-36.,抗NMDAR脑炎治疗,目前还没有特效的治疗1.免疫治疗一线治疗： IVIG 400mg/kg.d5d，联合甲基泼尼松龙 2030mg/kg.d3d二线治疗：利妥昔单抗 ，环磷酰胺 （利妥昔单抗46周，环磷酰胺47月）2. 抗癫癎及对症治疗3. 肿瘤切除,抗NMDAR脑炎治疗,抗 NMDAR 脑炎早期常常不能与病脑相鉴别，对大多数患者仍需抗病毒治疗,抗NMDAR脑炎预后,相对较好，但恢复时间长，36个月左右25%遗留严重功能障碍4%死亡率，多见于脓毒症、肿瘤恶化、难治性癫癎持续状态等复发率为12.031.4%，可以单次复发或者多次复发，复发间隔平均为5个月，通常复发病情较首次发病时轻,抗NMDAR脑炎诊治流程,ADEM,ADEM（急性播散性脑脊髓炎）是一组与自身免疫障碍有关的CNS脱髓鞘疾病病变以白质受累为主，可能有基底节、脑干、小脑、脊髓等部位受累从临床表现上与病脑难鉴别,ADEM与病脑的主要鉴别点,临床表现ADEM 多在发病前14周有CNS以外的病毒等致病性微生物感染、疫苗接种史二者均可出现发热、头痛、意识障碍和精神行为等异常；但病脑患者以灰质损害更严重、更突出；ADEM以白质损害为主（病理改变主要为脱髓鞘）CSF检查病脑患儿CSF抗病毒抗体滴度各项指标高于正常值或病毒PCR反应呈阳性；ADEM 患儿在脑和CSF中不能分离出病毒，但 CSF可有寡克隆区带，或 IgG指数升高,ADEM与病脑的主要鉴别点,头部MRI目前最重要的鉴别依据病脑表现为以皮质损害为主；而ADEM除脑组织损害外，还可出现视N、脊髓和周围N损害，MRI表现为弥漫性长T1、长T2异常信号，以白质损害为主治疗二者对药物治疗反应亦不同，病脑治疗周期长且易残留认知功能障碍，而 ADEM 对糖皮质激素反应良好，预后较好,免疫性CNS病变ADEM,免疫性CNS病变ADEM,内 容,概 述病毒性脑炎自身免疫性脑炎需鉴别的其他脑病可逆性胼胝体压部病变综合征后头部可逆性脑病综合征线粒体脑肌病,病例3,男孩，2岁7个月。入院当天凌晨出现惊厥，表现为意识丧失、双眼凝视、口周青紫、头后仰、双上肢屈曲抖动，共6次，每次持续约1 min，两次发作间隔约13 h。伴低热，偶咳嗽。无头颅外伤；无呕吐、腹泻入院查体：T 37.7；P 104次/min；R 22次/min；BP 90/70mmHg；意识清，烦躁，咽充血，心肺腹未见异常；颈软，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称，病理征、脑膜刺激征阴性足月剖宫产，否认窒息史，既往体健，无癫癎家族史，智力运动发育正常,病例3,入院后大约2 h出现抽搐1次，表现同前血常规：WBC 7.62109/L；N 61.6%；L 31.1%。血：血谷草转氨酶、谷丙转氨酶、CK、LDH、肌钙蛋白、肌酐、尿素氮、血脂肪酶、淀粉酶、CRP正常；支原体、EB病毒抗体阴性电解质：K+ 3.65 mmol/L；Na+ 133 mmol/L；Ca2+2.46 mmol/L；Mg2+ 0.97 mmol/L；Glu 6.6 mmol/L。CSF常规：正常胸片未见异常；EEG：正常儿童脑电图,病例3,头颅 MRI胼胝体压部、膝部、体部可见略长 T1、略长T2信号，FLAIR等信号，DWI明显高信号（图1A1D）,病例3,病例3,诊断为惊厥待查：病毒性脑炎？予头孢呋辛抗感染、更昔洛韦抗病毒；同时予以营养脑神经细胞及甘露醇脱水降颅压治疗入院后一直发热，体温在38.239波动，于第4天降至正常。入院后无惊厥发作；入院第2天烦躁、易激惹消失；住院治疗 9 d 病情好转出院发病后第28天：头颅MRI异常信号消失（图1E1H）3个月、6个月时电话随访患儿无抽搐发作，无神经系统后遗症,病例3,可逆性胼胝体压部病变综合征,可逆性胼胝体压部病变综合征（reversible spleniallesion syndrome，RESLES）是2004年新报道的临床影像综合征；最初称为伴胼胝体压部可逆性受累的轻度脑炎/脑病（mildencephalits/encephalopathy withareversible spleniallesion，MERS）本病病因不清，感染是常见诱因，以呼吸道和消化道病毒感染常见前驱症状包括发热、咳嗽、 呕吐、腹泻、流涕、乏力等非特异性表现，以发热最为常见,可逆性胼胝体压部病变综合征,多于基础疾病后14 d 出现脑炎/脑病表现，主要包括意识障碍，精神异常（包括幻觉、情绪不稳、行为冲动、错觉），惊厥，构音障碍。其他少见表现包括：头痛、面瘫、偏瘫、吞咽困难、共济失调、眩晕、眼球震颤、 畏光、视物模糊等头颅 MRI 以胼胝体压部可逆性病变为主，可伴有胼胝体膝部、皮层下白质等部位可逆性损伤本病病程自限、数天2周内完全恢复，预后良好,可逆性胼胝体压部病变综合征,后头部可逆性脑病综合征,可逆性后部脑病综合症（Posterior reversible encephalopathysyndrome，PRES）是一种新提出的临床影像综合症，最初由Hinchey等于1996年描述报道，临床诊断困难常发生于应用细胞毒性药物患者，起病前常有血压快速升高主要表现为头痛、视觉障碍、意识改变、癫癎发作等症状，而局灶性神经功能缺损少见,后头部可逆性脑病综合征,典型影像学以顶枕叶白质及皮层受累为主，Flair高信号，长T2、DWI常为等信号，可有其他部位受累多数于10天内恢复，但如处理不及时，也会迅速导致昏迷甚至死亡,后头部可逆性脑病综合征,后头部可逆性脑病综合征,MELAS,MELAS（线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作）是线粒体脑肌病中最常见的一种，以进行性脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作为主要特征，临床表现复杂多样，早期容易误诊发病年龄在240 岁，一般婴儿期并无症状，早期生长发育正常，以后可出现生长发育迟缓、身材矮小、多毛等,Inte