骨代谢标记物简介PPT课件

骨质疏松症诊治的进展与骨代谢标记物简介,第 三 军 医 大 学西南医院内分泌科,概 述:骨质疏松症诊治的进展,骨质疏松(osteoporosis),Pornmer最早于1885年提出来此概念,直到1990、1993年在丹麦、香港举行的第三、四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有世界公认。定义:原发性骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。每年的10月20日“国际骨质疏松日”。,正常骨小梁 疏松骨小梁,骨质疏松症是一种以骨强度下降，导致个体骨折风险增加为特征的骨骼疾病。 骨强度主要反映了骨密度和骨质量两方面的综合特性。 (临床缺乏测定骨质量的恰当方法 ),骨质疏松症的新定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨强度NIH 2000 声明,骨结构和几何学骨转换/骨重建率 G矿物质/单位面积或体积骨矿化程度骨损伤累积骨胶原/骨矿基质特性,骨质疏松症观念的转变,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨质疏松症的流行病学,目前全世界大约有2亿骨质疏松患者，患病率:美国65妇女为15.1%（白人妇女为21%）。我国60岁妇女为21.7%（70岁以上为26.9%，80岁以上为35.4%），男性各年龄段患病率仅为同年龄段女性1/2左右。 用于预防和治疗骨质疏松症的医疗费用已位于各种疾病耗资的第7位。,骨质疏松症的发病率已在世界常见多发病中跃居到第七位！,2011-5北京骨质疏松会议目前我国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，其中原发性骨质疏松症占半数以上有研究显示女性一生中发生骨质疏松骨折的危险（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生中发生骨质疏松骨折的危险（13%）高于前列腺癌。,骨质疏松症的流行病学资料,成都骨质疏松症患病率（1196人，DXA，2000年）,病因与发病机制,1.骨质疏松症的分类 分三类，原发性、继发性、特发性（儿童、哺乳女性）原发性占95%以上，原发性可分为两型：型为绝经后骨质疏松症，为高转换型，多发生在绝经后妇女；型为老年性骨质疏松症，为低转换型，一般发生65岁以上的男性老年人（国外把70以上的老年妇女骨质疏松症也列为型）,发 病 原 因,绝经后骨质疏松症的发病机制,【细胞基础】 【基本过程】 【表现形式】 破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑,骨骼不断处于吸收与形成的转换过程中,骨 重 建,成骨细胞骨骼构建,破骨细胞去除骨骼,骨骼,构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨质疏松的病理,ActiveGrowth,SlowLoss,ContinuingLoss,RapidLoss,MENOPAUSE,骨丢失速率,Bone Mass,102030405060708090,Age (in years),骨峰值,骨折阈值,从小抓起提高骨峰值,临 床 表 现,学者们将骨质疏松症分成临床前期(低BMD阶段)和临床期(脆性骨折发生)。临床前期：多数患者常无症状而称为“静型流行病”, 1.疼痛 腰背部酸痛或周身酸痛，常伴乏力，偶伴四肢麻木和四肢放散痛， 2.脊柱变形 3.骨折 脊柱压缩骨折多发生在60-70岁前妇女（1型）， 股骨近端骨折发生70岁妇女（2型）年龄段。,骨质疏松的临床表现,脊柱变形,脊柱变形的临床意义,变形_椎体压缩性骨折后果：- 身高丢失，腰背疼痛- 呼吸受限 - 发病率及死亡率持续增加是髋部和脊柱再次发生骨折的预测指标,诊断骨质疏松,骨密度检测是诊断骨质疏松的“金标准”,BMD: T-value; standard deviation BMD of a reference collective young women aged 30 (so called T-Score),T值是将测得的骨密度值与同性别、同种族的正常成人骨峰值比较得出的值, Z值是将测得的骨密度值与同年龄、同性别、同种族的正常人群比较得出的值。其公式如下:,WHO的诊断标准,/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,T值,骨质疏松症：1.无骨折者2. 伴有一处或多处骨折者 严重的骨质疏松症,低骨量,正常骨量,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,骨质疏松的诊断流程：,（一)一般治疗鼓励患者多食富含钙质、蛋白质、多种维生素的食物，如牛奶、乳制品、鱼类、绿叶青菜、豆制品和坚果类。参加户外活动，多接触阳光，适当体育锻练，改善视力，避免跌倒，减少摔跤和外伤的机会，尤其老年体弱者用助步器。避免吸烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物。骨折患者应给予牵引、固定、复位、和手术治疗。同时应早期辅以物理疗法和康复治疗，努力恢复运动功能。,防治骨质疏松药物,老年人群接受钙加维生素D治疗据5种药对比研究， 仅仅二膦酸盐（ 阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐）、女性激素替代治疗，能够减少妇女的髋部骨折；雷洛昔芬、甲状旁腺激素和雷奈酸鍶则不能。 （临床脊椎骨骨折高危的妇女能够从连续10年应用阿仑膦酸盐中获益外，后5年停用组的许多妇女停用阿仑膦酸盐长达5年，并未明显增加骨折危险.后5年停药组的骨密度中度降低，生化指标逐渐升高，但是无骨折危险度升高 ）FDA核准降钙素仅仅用于治疗至少绝经5年的骨质疏松症妇女对男性骨质疏松患者，在改良生活方式、钙和维生素D治疗的基础上，首选阿仑膦酸盐而不是首选降钙素制剂。,骨质疏松症的治疗方法,抗骨吸收治疗二膦酸盐激素代替疗法（HRT、雌激素）选择性雌激素受体调节剂（SERMs雷洛昔芬）降钙素促骨形成治疗PTH锶盐,骨质疏松治疗方法抗吸收治疗,二磷酸盐化合物:二屈磷酸盐/利赛磷酸盐可降低椎骨骨折的风险30-50%伊班磷酸盐只需每月口服一次或每三月静脉注射一次激素替代治疗 (HRT): 观察性研究提示HRT治疗可以大大降低绝经期妇女股股与椎骨的骨折风险选择性雌二醇受体调节剂 (SERMs):雷洛昔芬:可降低椎骨骨折风险40，可最大幅度的降低绝经期妇女骨折风险，减少对乳房和子宫内膜的不良影响降钙素自然合成的参与骨吸收代谢的非性激素，BMD显示降钙素可以降低绝经期五年以上妇女的腰椎骨折风险,3.双膦酸盐多数国家的防治指南把双膦酸盐作为一线药物 它是焦磷酸盐的稳定和有活性的衍生物，能有效抑制破骨细胞活性，降低骨转换，抑制骨吸收。用于治疗高转换的原发性骨质疏松和各种骨吸收明显增加的代谢性骨病，如类固醇性骨质疏松、多发性骨髓瘤、甲旁亢、变形性骨炎等。 特别是哪些绝经早期有雌激素替代治疗禁忌症患者及不愿接受雌激素替代治疗的女性, 可作为首选。,羟乙膦酸盐（一代）阿伦膦酸盐(二代70mg/w) 利塞膦酸盐(Residronte) （三代）35（5X7）mg/w(髋部和非椎体骨折更好预防效果)伊班膦酸钠:非杂环含氮原子双膦酸盐,2009-1我国批准,名艾本注射液,2mg,每3个月1次.唑来膦酸: (密固达)我国2009-5批准,5mg/支，每年1次治疗骨质疏松,阿伦膦酸盐（alendronate）:如福善美、固邦等，10 mg/天,清晨空腹白开水300ml送服，服药至少半小时后才能进食或服用其他药物，服药后应保持坐或立位，避免对食道和胃刺激；应持续服药6个月，晚上服钙剂，临床观察已有10年报告 。 每周一次的阿伦膦酸盐制剂（福善美40-70 mg），服用方便、不良反应减少，依从性增加。 治疗期间（3-5年）应追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。后5年停药组的骨密度中度降低，生化指标逐渐升高，但是没有骨折风险增加。,阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松妇女骨矿化的影响,Boivin et al. 2000 Bone 27:687-694,安慰剂,阿仑膦酸钠10mg/d，3年,唑来膦酸,注射用唑来膦酸5mg注射液美国FDA近日批准扩大使用只需一年 1 次静脉滴注15分钟以上，注意先“水化”，休息；伴以每天钙剂和维生素D的补充，患者将得到一整年的保护；骨折再发研究纳入2 1 0 0 多例50岁及以上遭遇过髋部骨折的男性和女性骨质疏松症患者。结果表明：与安慰剂相比，可增加骨密度( B M D ) 和降低35再发临床骨折风险（再发脊柱骨折的风险降低46 和再发非脊柱骨折风险( 如髋关节、手腕和肋骨) 降低27）,福善美快速降低骨转换指标（N-TX）,24个月时：阿仑膦酸钠: 相比基线水平降低59% (p0.001)安慰剂: 相比基线水平降低9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,25,50,75,months,尿 NTX,Braga de Castro Machado et al, J Bone Miner Res, 1999;14:602-608,福善美降低椎体及髋部骨折风险,Black DM et al, J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:4118-4124,* P 0.05,椎体骨折累计事件,月,0,1,2,3,4,5,0,6,12,18,24,30,36,*,*,*,*,*,- 59%,PBO,ALN,0,1,2,3,0,6,12,18,24,30,36,*,*,*,*,- 63%,月,PBO,ALN,髋部骨折累计事件,4.雌、孕激素可直接抑制骨吸收,另一方面通过抑制骨吸收性细胞因子而抑制骨吸收,此外,对骨形成促进作用雌激素能促进钙的吸收,减少尿钙排出,防止钙缺乏引起继发性甲状旁腺机能亢进,使骨对PTH感受性降低,促进降钙素的分泌等,间接地抑制因钙缺乏后,PTH分泌亢进,CT分泌不足引起的骨吸收亢进雌激素能提高1-羟化酶（肾）的活性,促进血中1,25-(OH)2D3 的转化,从而促进肠钙的吸收,抑制继发性甲状旁腺机能亢进引起的骨吸收。 由此可见雌激素对骨质疏松具多重治疗作用。是其它防治骨质疏松措施所无法比拟的。,骨折减少33%,乳癌增加 26%,Womens Health Initiative 结果,中风增加29%,心脏病增加41%,风险,益处,Adapted from: Writing Group for the Womens Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.,平衡线,2002年终止HRT组观察,大肠癌减少37%,绝经后妇女雌激素治疗的利与弊利弊缓解绝经期症状引起周期性子宫出血防止骨量丢失与骨折子宫内膜癌风险增加预防缺血性心脏病（？）乳腺癌风险增加预防老年痴呆症可诱发偏头痛降低结肠癌的风险深静脉血栓和肺梗塞风险增加提高生活质量,适应症：60岁以前的围绝经和绝经后妇女,特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。注意:严格掌握实施激素治疗的适应证和禁忌证，绝经早期开始用（60岁以前），使用最低有效剂量，规范进行定期（每年）安全性检测，重点是乳腺和子宫。,雌激素类(Estrogen),在骨骼产生与雌激素类似作用、在骨骼外产生拮抗雌激素的作用,选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬,雌激素、SERM作用部位及其效应 子宫 + + - 乳腺 + - - 骨 ob + + + oc + + + 脂肪 + + - 血脂 + + + 血管栓塞 + ？ -,部位药物 雌激素 他莫昔芬 雷洛昔芬,雷诺昔芬（Raloxifene）：是苯丙噻吩类化合物，为第二代雌激素受体调节剂的代表性化合物, 抑制骨的吸收,已证实能有效预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症，明显降低椎骨骨折风险，降低雌激素受体阳性浸润性乳腺癌的发生率，不增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的危险。推荐剂量: 60mg/d；3年治疗,能降低椎体骨折风险率达55%，已有骨折史的妇女则降低30%。可使脊骨和髋骨的骨密度增加2%3%萘类化合物( naphthalenes)CP2336156、苯并吡喃类化合物(benzopymns)、左美洛昔芬(1evormeloxifene)、ICI2182780处于临床研究阶段,植物雌激素(phytoestroggens , PE) 是一类与雌激素结构相似存在于植物中的化合物。食物中所含的PE主要异黄酮(isoflavones) , 大豆异黄酮（SIF）:具有雌激素样作用, 且作用强度与剂量有关, 无明显促进子宫内膜增殖的作用。亚洲人每日从膳食中获取的SIF量45mg/d；人们日常饮食不可能得到如治疗剂量大的异黄酮。,依普黄酮( Ipriflavon)： 为合成植物雌激素,能有效治疗绝经后骨质疏松症,改善原发性骨质疏松症和其他代谢性骨病。它可能通过抑制破骨母细胞的增殖、分化、成熟、募集和破骨细胞活性而发挥抗骨吸收作用, 同时它刺激成骨细胞前体和成骨细胞对PTH反应性的调节发挥作用, 加强成骨细胞的活性,维持成骨细胞和破骨细胞活性间的动态平衡, 阻止骨质减失, 有效预防骨质疏松症, 2006年已获我国国家食品药品监督管理局(SFDA) 批准,国际报告其在维护绝经后骨质疏松患者椎体BMD中有效,5.降钙素（Calcitonin）可列入二线治疗药物, 降钙素无论注射剂或鼻吸剂均是治疗急性椎体骨折引起疼痛的一线药物,RCT 报告都能获良效通过对破骨细胞作用,可以降低破骨细胞的数目和功能， 抑制破骨细胞的活性，而抑制骨吸收，有一定促进骨形成的作用，能增加骨量，减少骨折的发生率。其快速缓解骨痛除与强抑骨吸收及增加中枢内啡肽水平，提高痛阈也有关。益盖宁（Elcatonin）:为一种鳗鱼降钙素，20u，肌注每周一次；或10u肌注每周二次，12周一个疗程。偶见头痛、面潮红、恶心及过敏反应等不良反应。,通过减少破骨细胞的数量，减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,降钙素的镇痛作用机理,作用于中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列腺素？,调节神经细胞内钙离子浓度？,升高-内啡肽,密钙息（Miacalcic）: 为一种蛙鱼降钙素，50u ，肌注每日一次，或100u肌注隔日一次；有效后减量。如需长期使用，可每周注射两次，每次50-100u。 密钙息鼻喷剂:每一喷为50u，可吸收50%，第一周每晚两鼻孔各喷50u,第2周起隔日用，疗效肯定使用方便；不良反应同益盖宁。注意使用降钙素前需补充钙剂和维生素D数日。,6.甲状旁腺激素（PTH）1982年Teriparatide ( PTH1-34制剂) 在涉及1637例的RCT研究中显示,可有效降低椎体和非椎体骨折率。rh-PTH(1-34) 已于2002 年获美国FDA 批准上市, 用于骨质疏松症的治疗。 PTH是调节钙、磷代谢及骨转换最重要的肽类激素之一，研究发现小剂量PTH促进骨形成、增加骨量并改善骨生物力学性能，被认为是有前途的骨形成促进剂。低剂量、间歇给药、与抗骨吸收药物联合使用将助于纠正骨吸收和骨形成的失耦联现象，得到骨量的净增长，降低椎体和非椎体骨折风险。治疗中应严密监测血钙水平。,一个116项抗骨松药物研究的荟萃分析显示: 特立帕肽显著降低椎体骨折风险,特立帕肽,利塞膦酸钠,唑来膦酸钠,狄诺塞麦,阿仑膦酸钠,伊班膦酸钠,巴多昔芬,雷洛昔芬,Mohammad Hassan Murad .J Clin Endocrinol Metab, June 2012, 97(6):18711880,椎体骨折下降的相对为限度,70,67,65,54,50,43,39,38,N=139674平均年龄=64岁平均随访=24个月女性比例=86%P0.05 VS 对照组,0,25,50,70,7.氟化物,氟化物是一种骨形成刺激剂， 可以增加成骨细胞的活性，促进骨的形成；促进成骨细胞株的有丝分裂，促进成骨细胞的增生。氟化物主要是增加小梁骨的骨密度，皮质骨无明显改善同时，氟化物还可加强表皮生长因子、胰岛素及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的促有丝分裂活性，间接促进成骨细胞的增生可取代羟基磷灰石晶体中的羟基基团而形成氟磷灰石晶体， 减少骨盐结晶的溶解性及反应性，减少骨的吸收,氟化物的副作用很少，但应用时也应注意：治疗时可引起称之为下肢疼痛综合征（LF-PS）的周围关节痛如长期大剂量应用，可减弱矿化作用，降低骨矿化率，导致骨软化。目前，常用的氟化物主要有氟化钠、缓释氟化钠、一氟磷酸谷氨基酰胺（特乐定）等。为避免其毒副作用，应用时应选择合理的剂量与剂型,8.锶类：欧思美,雷奈酸锶(欧思美):0.5-1g,每天2次，30ml水,餐后或睡前服.不与乳制品同服！适应症：用于治疗绝经后骨质疏松症，降低椎骨骨折和髋部骨折的风险。雷尼酸锶治疗3年多后，相关新发椎骨骨折的风险降低41% 最常见的不良反应：为头痛（3.0%）、恶心(6.6%)，腹泻(6.5% )，稀便(1.1%)、皮炎（2.1%）和湿疹（1.5%）等.不常见的不良反应：凝血、晕厥及记忆障碍，罕见癫痫发作。1.0%肌酸肌酶活性可自发恢复正常而无需辅助治疗措施。严重肾脏疾病慎禁使用（2007-8-骨质疏松-4篇锶盐综述）,锶盐（雷奈酸锶）,改善骨微观，提高骨强度,口服2 g/日，睡前服用，最好在进食2小时之后,9 维生素K2（四烯甲萘醌）,商品名： 固力康 通用名：四烯甲萘醌英文：menatetrenone性状：软胶囊，内容物为微黄色或黄绿色油状液和半固体规格：15mg适应症：用于提高骨质疏松症患者的骨量禁忌：不能与华法林合用用法用量： 1日3次，一次一粒 饭后半小时服用价格：99元/盒，30粒/盒,10.他汀类药物,他汀类降低胆固醇的药物。它可抑制HMG2CoA 还原酶, 因此可降低肝脏胆固醇的生物合成。通过阻断该还原酶, 其后的代谢物甲羟戊酸也将被抑制。而甲羟戊酸可抑制骨形态发生蛋白-2(BMP22) 基因的启动子，不仅能增加骨密度, 并且可修复骨的显微结构；这可解释他汀类药物对骨组织的生物效应。回顾性研究结果表明, 598例老年妇女降低胆固醇的同时, 髋骨骨密度明显增加,且骨折的风险降低（对象人数太少, 没设对照组, 不能得出肯定的结论),但这一结论是有建设性的他汀类药物可能正是人们积极寻找的有助于骨重建的因子。,11.中医中药,通过补肾、强骨达到调节钙磷代谢，促进成骨，抑制破骨，提高骨密度，改善骨强度，预防和治疗骨质疏松症的目的。 肾虚精亏是发病的根本原因，故绝经后骨质疏松患者治疗原则应补肾活血。 补肾中药可促进和加强肾轻化酶系统， 增加1，25（OH）ZViDt 的生成，降低甲状旁腺（TPH）激素，提高降钙素（CT）的水平，促进成骨细胞增殖及分化，从而促进肠钙吸收；补肾中药还可以提高骨生物力学性能，增加骨量，提高骨密度中医治疗绝经后骨质疏松疗效高，可修复骨质，提高骨量，还可调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，起到综合治疗的目的，其副作用小,12.正在研发的药物,Denosumab 为人RANKL 的单克隆抗体，Odanacatib为组织蛋白酶K抑制剂。Saracatinib 为Src 激酶抑制剂胰高血糖素样肽-2( glucagon-like peptide-2，GLP-2)为由进食引起释放的一种肠道激素CaSR拮抗剂( calcilytics) 为新的促进骨形成的药物Sclerostin抗体拮抗 Sclerostin 对Wnt信号通路的抑制作用，促进骨形成。Dkk-1抗体 阻断Dkk-1对Wnt信号通路的抑制作用，促进骨形成。其他：锶剂、钙受体拮抗剂、抗破骨细胞分化因子抗体疫苗、护骨素（骨保护蛋白）、整合素配体、生长激素、胰岛素样生长因子、异丙氧黄酮、维生素K2和破骨细胞质子泵抑制剂等。,13.仿生脉冲电磁场治疗骨质疏松仿生电磁场对去卵巢大鼠骨质疏松具有明显的治疗作用,增强成骨细胞功能,抑制破骨细胞功能是其治疗作用的可能机理之一(可以增加胞液中钙离子浓度,钙离子增加促进成骨细胞增殖) 。张琥研究其作用机制结果表明：脉冲电磁场疗法通过影响钙调节激素及细胞因子，抑制破骨细胞，促进成骨细胞；通过影响DNA进而影响基因的表达，促使人成纤维细胞内DNA 的合成。Meta分析(杨丽霞):低频脉冲电磁场(PEMFs)治疗骨质疏松症的疗效和安全性经循证医学证实。,谢肇1,李起鸿1,许建中,孟萍,谭祖键 ，重庆医学2005年7月第34卷第7期 (第三军医大学西南医院:骨科全军矫形外科中心;,双膦酸盐推荐疗程,Nelson B et al. JCEM, 2010, 95:1555-1565,骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间,1、双膦酸盐：阿仑膦酸钠 10年以上 唑来膦酸 （密固达） 9年2、降钙素： 鲑鱼降钙素密钙息 6月 鳗鱼降钙素益盖宁 3年以上3、雌激素： 60岁以前4、甲状旁腺激素 (PTH)：少于2年,骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间,5、选择性雌激素受体调节剂类 SERMs 8年6雷奈酸锶： 10年8维生素K2 （四烯甲萘醌）： 4年,治疗中需注意的临床问题,1、有肾结石、肾钙化： 尽量不用钙和维生素D 用药前、用药中常规B超2、 24小时尿钙高（大于350mg/8.75mmol) 调整钙和维生素D用量 Calcium Citrate 柠檬酸钙3、血钙高 不用钙和PTH,治疗中需注意的临床问题,4、骨折愈合期 尽量不用抑制骨吸收强的药，如双膦酸盐5、有血栓发生风险时不用： （血栓史、血栓家族史、血栓倾向、制动者等） 雌激素 雷洛昔芬 雷奈酸锶 准备坐长途飞机前停用3天以上用药,治疗中需注意的临床问题,6、被强调需要计算 Ccr 的药：静脉输注的双膦酸盐：肌酐清除率35 mL/min不用甲状旁腺激素：肌酐清除率30 mL/min不推荐使用锶 盐：肌酐清除率30 mL/min不推荐使用。,治疗中需注意的临床问题,7、口服药被强调的服用时间：口服双膦酸盐：餐前半小时锶 盐：睡前服用，最好在进食2小时之后维生素K2（四烯甲萘醌）：饭后服用（空腹服用时吸收较差，必须饭后服用）,治疗中需注意的临床问题,8、双膦酸盐用药前要问的病史：口服双膦酸盐：有胃及十二指肠溃疡、返流 性食道炎者不用。预防下颌骨坏死：患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议用。（如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。）,美国NOF 指南强调,除了生活方式改善、供给维生素D和钙以外，应该应用FDA 认可的、有效的药物，包括抑制骨吸收药物和促进骨形成药物：二膦酸盐（阿仑膦酸盐及其加维生素D制剂；伊班膦酸盐、利塞膦酸盐及其加入500mg 碳酸钙制剂、唑来膦酸），降钙素，雌激素或雷诺昔芬，甲状旁腺激素PTH(1-34)。,目前推荐药物治疗方案,国民通常饮食钙不足，应酌量补钙（全民终身）,作为基础治疗。（每天牛乳500mL可少或不补钙）。 常用钙剂：钙尔奇D,一片/天（含600mg元素钙、125iuVD),或迪巧一片/天（碳酸钙750mg、VD100iu)。 使每天摄钙达1200mg.抑制骨吸收药物：二膦酸盐选择性E2受体调节剂或雌激素（60岁以前）骨痛症状重者： 降钙素+低频电脉冲治疗促进骨形成药物：包括甲状旁腺激素、氟化物、活性维生素D等。,骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可提供治疗信息BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年骨代谢标志物 vs BMD,骨代谢标志物检测-治效早知道服药有信心,（N-蛋白酶） PINP(1型前胶原N端)前胶原 原胶原 代表骨形成! （C-蛋白酶） PICP(C端前肽) （分泌到细胞外排列成胶原纤维 ） 胶原纤维 代表骨吸收! （破骨细胞分泌酸性蛋白酶 中性蛋白酶）游离型吡啶交联物（吡啶并啉Pyr、脱氧D-Pyr）结合型吡啶交联物（1型胶原氨基末端肽NTX 1型胶原羧基末端肽CTX）1型胶原羧端交联肽原（ICTP）,骨的代谢过程 两个阶段: 吸收和合成,总 I型原骨胶原氨基端前肽,-胶原降解产物,N 端骨钙素,2 个阶段:骨吸收与骨形成 代谢骨的重塑循环,-CrossLaps 是骨的重吸收指标,P1NP 是 骨的合成代谢指标,骨质疏松症的诊断方法,X线检查 骨密度（BMD）测定 钙、镁、磷检测 骨标志物（吸收、合成、转换）检测 -Crosslaps （-胶原降解产物） total P1NP （总I型胶原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N 端骨钙素 ）其它指标检测 甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白 尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶、 1,25(OH)2D3 ,骨质疏松诊断X-ray,BMD,生物学检测,原发性骨质疏松,继发性骨质疏松PTHVit-D3,骨合成P1NP,骨吸收-CrossN-MID,各国指南推荐的骨转换标志物,P1NP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物,原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 2011年3月第4卷第1期,临床意义,骨代谢标志物与骨质疏松症的相关性研究,应用骨密度仪测量绝经期妇女骨密度(BMD)，并根据有无骨质疏松和骨折将108例绝经后妇女分为无骨质疏松(NOP)组，骨质疏松无骨折(OP1)组和骨质疏松伴骨折(OP2)组，测定各组受试者BMD和骨钙素(NMID)，总骨I型前胶原N端肽(P1NP)和B胶原特殊序列(B-Crosslaps)水平。结果: 血清NMID、P1NP和Crosslaps水平：NoP组低于0P1组，OP1组低于OP2组，且差异均有统计学意义(P1小时骨钙素大量降解检测完整分子数值降低,1,49,1,1,43,44,49,19,20,43,C-terminal,完整分子,N-terminal,中分子片段MIG fragment,1/3,1/3,1/3,血清骨钙素不稳定性,AA,血清中约1/3为完整骨素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨基酸短肽。,Elecsys测定骨钙素N-MID片段，稳定性好，灵敏度高,N-MID Osteocalcin（骨钙素）,了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可鉴别;甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。,25-羟基维生素D3的合成,维生素D为一种脂溶性甾体激素前体，当皮肤暴露于阳光下时产生或者由食物直接提供（主要是蛋黄、鱼油和植物）。维生素D无生物活性，必须在肝脏和肾脏经过两步连续的羟基化过程成为有生物活性的1,25二羟基维生素D。循环中的25羟基维生素D的半衰期为2-3周。血清中检测出来的95以上的25羟基维生素D为25羟基维生素D3，而只有服用了维生素D2补充剂的患者，25羟基维生素D2才能达到检测水平。,维生素D3的合成,1000:1,维生素 D生物骨骼功能已众所周知 .,维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D3 1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要,维生素D浓度监测必要性影响维生素D吸收的因素众多,Kennel et al. Mayo Clin Proc. 2010 Souberbielle et al. Autoimmunity Reviews 2010; 9:709715Giusti et al. J Am Geriatr Soc 2010van Groningen et al. Eur J Endocrinol 2010;162(4), 805-811Dawson-Hughes et al. Osteoporos Int 2010;21(7), 1151-1154Holick et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7), 1911-1930Autier et al. J Clin Endocrinol Metab 2012,维生素 D缺乏: 100 ng/ml 250 nmol/L,临床(25-OH) VitD3水平判读,目前没有官方的指南，也没有被广泛认可的VD判读水平多家检测试剂说明书都建议如下判读水平（罗氏雅培）,骨质疏松患者维生素D浓度的适宜值考量标准,有效抑制PTH有效预防骨折有效预防跌倒抗骨松药效发挥最佳疗效帮助提高骨密度降低全因死亡率,有效抑制PTH,Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439443,法国1569名患者 506岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）抑制PTH 临界值 VD=31.2ng/ml(78nmol/l),有效抑制PTH,387位患者 年龄70.8 4.51岁男性181位，年龄70.7 4.64 岁女性206位，年龄70.8 4.41岁抑制PTH 临界值 （three phase） phase 1-2 13.2ng/ml phase 2-3 28.8ng/ml,Three-Phase Model Harmonizes Estimatesof the Maximal Suppression of ParathyroidHormone by 25-Hydroxyvitamin D in Persons65 Years of Age and Older， The Journal of Nutrition Nutritional Epidemiology,有效预防骨折,Meta 分析防骨折12RCTs 患者42,279例 ； 防髋部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L),Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,有效预防跌倒,Meta 分析8RCTs 患者2,426名； 年龄65岁以上维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77 （95%CI 0.65-0.90）维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L)不降低跌倒风险,Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,推荐1 、服用前检测VD水平2、 补充VD应确保患者达到目标浓度30ng/ml(75 nmol/L ) （补充VD剂量换算 100IU 升高 1ng/ml）3、三个月后需重复检测VD状态，确保VD浓度达标,IOF的立场 合适的25-OHD补充剂量,IOF position statement: vitamin Drecommendations for older adultsOsteoporos Int (2010) 21:11511154,维生素D3的应用,维生素D3提高和维持血清25(OH)D浓度的能力比维生素D2强约87，维生素D3存储维生素D的能力比维生素D2强23倍。这些结果与其它几项采用不同的剂量和给药方案的研究结果一致。鉴于维生素D3的效力更大、成本更低， 即维生素D3应该是治疗维生素D缺乏首选的补充剂。,与一般指标不同，维生素D的参考值不是正常人群的平均值，30ng/ml(75 nmol/L )是从各方面临床实验考量而确定的适宜骨健康的参考值。 补充维生素D要有的放矢，服用VD前要检测VD状态，确定补充剂量，服用VD三月后要要复测VD状态，观察是否达到目标维生素D浓度。,