拟肾上腺素药PPT课件

第三节拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,肾上腺素能神经系统药物,包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体,肾上腺图,肾上腺素的早期研究,证明肾上腺提取物有升压作用1895 Oliver将活性成分命名为肾上腺素，并合成1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质,拟肾上腺素药,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (拟交感神经药)拟交感胺儿茶酚胺,受体的分类及效应（兴奋）, 1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动； 升压、抗休克 2 (中枢受体) 抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压 1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌； 强心、抗休克 2 扩张血管和支气管,子宫肌松弛； 平喘、改善微循环 、防止早产,拟肾上腺素药物分类（按作用方式）,直接作用药 肾上腺素受体激动剂 间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物,本书介绍直接作用药和混合作用药,内源性拟交感胺 合成拟肾上腺素药拟肾上腺素药的构效关系,一、内源性拟交感胺,R1=OH, R2=CH3 肾上腺素 、受体激动剂；R1=OH, R2=H 去甲肾上腺素 受体激动剂；R1=R2=H 多巴胺 、受体激动剂；,内源性拟交感胺都不宜口服,内源性拟交感胺的生物合成,二、合成拟肾上腺素药,受体激动剂 升压、抗休克 去甲肾上腺素、甲氧明、去氧肾上腺素、间羟胺、受体激动剂 升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱受体激动剂 （ 1 ， 2 ）受体激动剂 强心、平喘 异丙肾上腺素 1受体激动剂 强心 多巴酚丁胺 2受体激动剂 平喘 沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗,（一）肾上腺素Adrenaline,副肾碱（Epinephrine),1、结构和命名,（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚（R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1，2-benzenediol）,结构特点,拟交感胺儿茶酚胺,2、合成,R,S,*,3、理化性质,光学活性氧化反应酸碱性消旋化,1）光学活性,R（-）活性强，药用左旋体 左旋体活性比右旋体约强12倍 消旋体的活性只有左旋体的一半,消旋化导致活性降低,光学异构体与受体结合,2）氧化反应,邻苯二酚易氧化空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体 加入抗氧剂可防止氧化 -焦亚硫酸钠,氧化反应式,3）酸碱性,碱性（仲胺） 酸性（酚羟基）,4）消旋化,R（-）活性强，药用左旋体 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 R(-) S(+)速度与pH有关，在pH4以下，速度较快 消旋后活性降低，水溶液应注意控制pH,消旋化的反应式,4、代谢,两种代谢酶代谢失活 MAO（单胺氧化酶） COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）易被消化液分解，不宜口服； （内源性拟交感胺都不宜口服）,Adrenaline的代谢过程,5、作用,同时具有较强的a和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,6、相似的拟肾上腺素药物,去氧肾上腺素,去甲肾上腺素,均为a受体激动剂与N上取代及有关,间羟胺,甲氧明,（二）多巴胺生物前体,a和受体的兴奋作用对心脏1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克不宜口服,生物前体,在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药 称为生物前体前药，简称生物前体,多巴酚丁胺,1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效 但二者均作用短暂 口服无效,（三）盐酸麻黄碱,Ephedrine hydrochloride,1、结构与化学名,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（1R，2S）-2-methylamino-1- phenylpropan-1-ol hydrochloride,结构特点,（与肾上腺素类药物相比）,2、光学异构体,二个手性中心，四个异构体 均具肾上腺素作用，但强度不同 1R，2S（-）型活性强,麻黄碱结构式,麻黄素,（-）Ephedrine 为1R2S，赤藓糖型（Erythro-） -碳与Norepinephrine的R构型相同活性最强，为临床主要药用异构体,伪麻黄素,（+）Pseodoephedrine（1S2S） 没有直接作用，只有间接作用 但中枢副作用也较小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,3、来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法从麻黄中分离提取,合成,4、鉴别反应,a-氨基-羟基化合物的特征反应 高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 苯甲醛具特臭 甲胺可使红石蕊试纸变蓝,5、体内代谢,不易被MAO和COMT 代谢，可口服口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液 作用较持久 因代谢、排泄较慢 t1/2为3-4小时,6、作用特点,对a和受体均有激动作用 松弛支气管平滑肌 收缩血管，兴奋心脏具有中枢兴奋作用,临床作用,用于支气管哮喘过敏性反应低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,冰毒（去氧麻黄素），苯丙醇胺（PPA）,麻黄素的特殊管理,麻黄碱与肾上腺素作用比较,作用强度： 与酚羟基有关 肾上腺素去氧肾上腺素麻黄碱作用时间： 与酚羟基和氮氧化有关,去氧肾上腺素,肾上腺素,麻黄碱,麻黄碱去氧肾上腺素肾上腺素,（四）沙丁胺醇Salbutamol,阿布叔醇（Albuterol）,1、叔丁氨基的作用,选择性,受体效应,受体效应,N-取代基作用的解释,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而a受体结合部位没有这样的口袋 取代基增大有助于和受体的疏水键合，使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,2、作用特点,选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱 增强心率的作用为Isoproterenol 1/7可口服 异丙肾上腺素口服无效,异丙肾上腺素,沙丁胺醇,选择性的意义,用于平喘时，兴奋2受体作为支气管扩张剂同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,临床用途,治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等,3、其它平喘的2受体激动剂,Orciprenaline,Terbutaline,克仑特罗,瘦肉精,【瘦肉精】让食肉者得病今年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。 2天以后，河源市的执法部门查封了市内3家养猪，拘留了4名涉案嫌疑人，他们给生猪喂食了含有“瘦肉精”的饲料。猪肉瘦了，市民中招了。实际上在此之前大约3个月，浙江也曾发生过180名市民食用喂食“瘦肉精”的猪肉而集体中毒的事件。而在此后的调查中发现，市场上猪肉中“瘦肉精”含量超标并不是偶然现象,三、拟肾上腺素药的构效关系,1、具有-苯乙胺的基本结构，以两个碳原子的长度最佳； 2、-碳上通常带有羟基，R（-）构型为活性体；3、N上取代基影响受体效应的强弱，取代基增大，受体效应减弱，受体效应增强，对2受体选择性提高；4、碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长；5、苯环上酚羟基使作用增强，3，4位最明显，无酚羟基时作用减弱，时效延长；6、苯环被其他环代替，外周作用仍保留，中枢兴奋作用降低。,主要内容,1，重点药物肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构沙丁胺醇结构、作用2，拟肾上腺素药物的构效关系3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。,毒品,摇头丸 是安非他明类衍生物，是亚甲二氧基甲基苯丙胺的片剂，属中枢神经兴奋剂，是我国规定管制的精神药品。,冰毒 甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有大力丸之称。,K粉 K粉是氯胺酮的俗称，英文Ketamine,属于静脉局麻药，临床上用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，具有一定的精神依赖性潜力。近年来在一些歌厅、舞厅等