肾上腺素受体激动药和阻断药PPT课件

1,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,心肌细胞血管平滑肌瞳孔开大肌,激动剂,升压抗休克,拮抗剂,降压改善微循环,胆碱能神经末梢去甲肾上腺素能末梢血管平滑肌,降血压降心率,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,2,1）按对受体亚型选择性分,一、分类及构效关系,肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists),3,儿茶酚,b-苯乙胺,4,儿茶酚胺：口服吸收差与作用强，易被COMT灭活，维持时间短不易通过血脑屏障（中枢作用弱，外周作用强）,非儿茶酚胺： 去一个羟基（间羟胺）口服利用度增加， 作用时间延长，外周作用减弱 去二个羟基（麻黄碱） 外周作用减弱，中枢作用增加,构效关系,1） 苯环上化学基团的不同,5,3）位-H被-CH3 取代： 不易被MAO破坏，作用时间延长，促去甲肾上腺素释放（麻黄碱、间羟胺等）。,2） 氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代： 取代基团从甲基到叔丁基，作用减弱，受体作用增强（肾上腺素异丙肾沙丁胺醇）。,4） 位-H被-OH取代： 中枢作用弱，外周作用明显。,6,7,8,受体激动药,去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA; Norepinephrine NE ）（1）肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质释放（2）不稳定，遇光或碱，易氧化,1与2受体激动药,9,分布： 心、肾上腺髓质、血管等代谢: 通过摄取1和摄取2 经COMT和MAO转化，最后代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%）排泄： 尿中以VMA为主（90），少量（4-16） 原形排泄,10,1） 心血管系统,药理作用,血压升高，心率减慢？tonext,11,血压,To back,12,1）休克早期： 败血症 药物引起的低血压 嗜铬细胞瘤切除术 交感神经切除术,临床应用,应用原则：,早期、小剂量、短期用；(长期大量使用因血管收缩，外阻，心脏负担 ，CO反而，脉压，心、脑、肾、肺灌流不足。 补足血容量后，血压仍不能回升者。,13,2） 心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3）上消化道出血：13mg 稀释口服（局部作用）,不良反应,1）局部组织缺血坏死：(普鲁卡因+酚妥拉明)2）急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、 肾实质损害，保持尿量25ml/小时,高血压，动脉硬化，器质性心脏病； 少尿、无尿、微循环障碍等。,禁忌证,14,口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解 皮下注射收缩血管，发生组织坏死 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱,口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药， 为什么？,15,16,临床应用（im, ivgtt）,1）替代NA用于休克早期2）手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或 休克,17,去氧肾上腺素 (苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine, neosynephrine),1或2受体激动药,18,瞳孔开大肌 1 1受体,瞳孔括约肌M受体,阿托品,去氧肾上腺素,19,肾上腺素(adrenaline，AD),20,药理作用,1） 心脏：(+) 1 收缩 、传导 、心率 心输出量, 兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、(肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力, (+)2受体,扩张骨骼肌、肝、肠（2 为主）血管,3）(+) 1受体肾素分泌,扩张冠状动脉,外周阻力,2）血管,21,22,BP,BP,BP,HR,HR,HR,苯肾上腺素,异丙肾上腺素,肾上腺素,190/145,95/28,145/95,160/82,175/110,135/90,145/100,130/50,190/124,150,180,210,160,170,240,23,24,4） 代 谢,（1）糖代谢：(+)2肝糖原分解和异生 （同NE）血糖， FFA,（2）脂肪酸代谢：(+)2、1 、 3受体 脂肪酸分解 ，FFA,5）中枢神经系统: 不易通过血脑屏障，一般情况下无中枢作用，大剂量可致中枢神经系统症状,25,6）平滑肌,胃肠平滑肌: (+) 2平滑肌松弛 自发收缩的频率和幅度降低,子宫: (+) 2受体 子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）,膀胱： (+) 2受体，逼尿肌舒张 (+)1受体，三角肌与括约肌收缩 排尿困难，尿潴留。支气管: (+) 2 受体支气管扩张眼：瞳孔开大肌1受体瞳孔扩大,26,1）心脏骤停 ： 心源性因素-如冠心病、心肌炎，心肌病等。 非心源性因素-如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停,临床应用,脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，4分钟就发生不可逆损害，10分钟发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。,27,28,3）支气管哮喘 控制支气管哮喘急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。 激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。 抑制支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。 收缩支气管粘膜血管(1受体)，消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管通透性。,29,目的：收缩血管 延缓局麻药吸收延长局麻时间 减少麻药吸收减少中毒反应 止血：1：1000 局麻药中NA浓度1：25万, 一次用量不超过0.3mg。,4）与局麻药配伍及局部止血,30,高血压、糖尿病、甲亢、器质性心脏病、脑动脉硬化等。,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,不良反应,31,中药麻黄中提取的生物碱。2000年前神农本草经有“止咳逆上气”记载。,麻黄碱（ephedrine）,特点：对受体选择性：类似肾上腺素;间接作用：促进NA释放类似间羟胺;非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;中枢兴奋作用显著; 易产生快速耐受性;,32,1） 支气管哮喘: 预防用药、轻症，口服、肌肉、 皮下注射（1530mg/）对重症急性发作 无明显疗效2） 消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1% 3） 防治麻醉引起的低血压状态 4）缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘 膜症状,临床应用,33,不良反应 不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证 高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢,34,多巴胺（dopamine DA） 合成NA的前体物，药用品为人工合成 属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。,体内来源:,体内过程:,35,36,37,临床应用,不良反应,各种休克：感染中毒性、心源性、 出血性休克,38,受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline）,激活1和2 受体儿茶酚胺类人工合成品,39,体内过程,给药方法：气雾剂、舌下含服？,口服在肠粘膜与硫酸结合而失效, 代谢：COMT，较少被MAO代谢,40,药理作用,心脏肾上腺素,血管：兴奋2 骨骼肌血管扩张,血压：收缩压，舒张压,兴奋 2受体 ，支气管扩张，抑制组胺释放,代谢：兴奋1 、2，糖代谢 ，血糖 兴奋 2、1、3 脂肪分解，游离 脂肪酸,41,支气管哮喘：急性发作,缓慢型心律失常：度房室传导阻滞,心 脏 骤 停：传导阻滞或窦性心动过缓引起,感染中毒性休克：低排高阻型,心悸、头痛、心绞痛、心律失常等。,不良反应,禁忌证：冠心病、心肌炎、甲亢,42,43,多巴酚丁胺（Dobutamine）,选择性激动1兴奋心脏，心率影响小主要用于心肌梗塞并心衰,， 难治性心衰伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用,1受体激动药,44,2受体激动药,沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)奥西那林(orciprenaline),支气管哮喘,45,肾上腺素受体阻断药,46,分三类：受体阻滞药受体阻滞药 受体阻滞药,47,1）按对受体的选择性： 对1和 2无选择性：酚妥拉明 选择性阻断1受体： 哌唑嗪 选择性阻断2受体： 育亨宾2）按作用持续时间分： 短效类 长效类,肾上腺素受体阻断药,48,一、1、 2受体阻断药,酚妥拉明（phentolamine） 妥拉唑啉 （tolazoline）共性： 阻断1和2 两受体，属竞争性拮抗。,49,药理作用 1）扩张血管：小动脉、小静脉扩张外周阻力 扩静脉动脉（引起直立性低血压）,问：酚妥拉明对 新福林、NE、Adr的升压作用有何不 同影响？,（全部、部分、翻转）,50,酚妥拉明前给肾上腺素,酚妥拉明后给肾上腺素,BP,HR,HR,HR,BP,BP,128/50,135/85,190/124,135/90,175/110,125/85,100/35,160/82,210,210,200,160,180,190,酚妥拉明,51,“肾上腺素作用翻转”,52,2）心脏兴奋：心率 、收缩 、CO ,反射性(+)交感神经,53,3）其它作用 拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌 组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红 唾液腺和汗腺分泌增加,54,1） 外周血管痉挛性疾病,临床应用,张 , 女, 35岁, 2002年11月26日初诊。主诉：每年寒冷季节双手厥冷、疼痛、紫绀3年有余。每因寒冷即手足厥冷，手腕以下紫绀、麻木疼痛，以热水温手或烤火可缓解，严寒则频发加重，转暖则发作减少，逐年症状加重。近两年冬季，发作甚频，寒袭即发，四肢厥冷，双手腕以下对称性紫绀加重，触之冰冷，感指端麻木、疼痛，手指不可屈伸，并伴有畏寒。诊断：雷诺氏病,55,2）去甲肾上腺素滴注外漏3）嗜铬细胞瘤: 诊断：静注5mg,注后每30秒钟测血压1次， 可连续测10分钟，若在24分钟内血压降低 4.67/3.33kPa (35/25mmHg) 以上为阳性结果。 高血压危象 术前准备4）抗休克：扩血管作用，改善微循环（NA）5）可乐定突然停药所致高血压的抢救6）急性心肌梗死和充血性心力衰竭,56,不良反应1）拟胆碱作用:腹痛、腹泻、呕吐，诱发 溃疡2）扩血管作用：低血压3）反射性兴奋心脏作用：iv时，心率加 快，诱发心律失常或心绞痛注意事项1） 缓慢注射或滴注2） 胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,57,选择性1受体阻滞药,哌唑嗪（Prazosin）用途：（1）治疗高血压（2）治疗前列腺增生引起的排尿困难。特拉唑嗪（Trazosin）特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好,58,选择性2受体阻滞药,育亨宾（Yohimbine）药理作用：中枢和外周，阻断2受体，促进NE释放，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。临床用途：（1）工具药（2）男性性功能障碍（阻断静脉回流）。,59,分类1）按对受体的选择性分： 选择性阻断1 阻断1和 2 阻断（1和 2 ）和受体 2） 按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔,肾上腺素受体阻断药,60,药理作用1）受体阻断作用：心血管系统：心脏：心率，收缩力，传导 COBP 血管：(-)2 血管收缩（骨骼肌，冠状血管) 阻断肾小球旁器1受体 抑制肾素释放AngBP上述作用其决于交感神经张力,61,支气管平滑肌：阻断2 受体 支气管阻力 加重哮喘代谢： 糖尿病：抑制糖原分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应； 甲亢：对儿茶酚胺的敏感性， 抑制T4 T3,62,2）内在拟交感活性 部分受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用3） 膜稳定作用： 部分受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。4）其它作用： 抗血小板聚集 降低眼内压(减少房水形成）,63,临床用途,1） 快速型心律失常（室性和室上性） 2） 高血压3） 心绞痛和心肌梗死4） 甲状腺机能亢进，控制心悸、心律失常、激动不安等现象5）心衰早期6）其他：偏头痛；肌震颤；青光眼；肝硬化引起的上消化道出血,64,不良反应,1）一般反应: 消化道反应、皮疹、血小板2）心血管反应: 加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意 雷诺氏现象3）诱发或加剧支气管哮喘：对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药4）反跳现象：长期应用，受体上调，突然停药，使原病加重；5）其它：低血糖反应：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。,65,受体阻断药的药理学特征比较,药物 受体选择性 内在拟交感活性 首过消除() 生物利用度() t1/2(h)普萘洛尔 1，2 0 6070 30 34阿普洛尔 1，2 + 90 10 25氧烯洛尔 1，2 + 4070 2460 23吲哚洛尔 1，2 + 1020 90 34美托洛尔 1 0 2560 4075 34醋丁洛尔 1 + 30 2060 24拉贝洛尔 1，2，1 + 60 2040 46,66,体内过程 口服吸收90，生物利用度仅30（首关消除 6070）， 90%和血浆蛋白结合，血药浓度个体差异大(与肝药酶有关)；临床用药应从小剂量开始 无内在拟交感活性，膜稳定作用较强受体阻断药的代表药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等,普萘洛尔(propranolol),1、2受体阻断药,67,药理作用1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低。注：作用强度和机体交感神经张力有关(2)血管与血压阻断1受体,反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。肝、肾、骨骼肌等血流量都有不同程度减少。长期应用压力均降低，机制未明。冠脉血流减少的机制：心脏；血管,68,（3）支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用弱，对正常人无影响；哮喘病人，可诱发和加重（4）代谢受体激动促使脂肪和糖原分解 受体阻断药可消除拟交感胺药所致血糖升高 （5）肾素阻断肾小球旁器细胞1受体而抑制肾素释放。,69,临床应用,心律失常：室上性心动过速 心绞痛 高血压 甲状腺机能亢进 充血性心力衰竭： 在心肌状况严重恶化之前早期应用。 改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,70,不良反应,恶心、腹泻、乏力、多梦、失眠、皮疹四肢冰冷，发绀，脉搏消失原心功能不全可引起急性心衰；心动过缓，房室传导阻滞 诱发支气管痉挛反跳现象（受体上调）糖尿病病人慎用 禁忌症支气管哮喘，房室传导阻滞注意事项：个体差异较大，宜从小到大试用；逐渐减量,71,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）,特点：对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强。无膜稳定作用及内在拟交感活性。噻吗洛尔减少睫状体房水生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼（疗效优于传统降眼压药）,72,阿替洛尔（atenolol） 、 美托洛尔（metoprolol）妥拉洛尔（tolam