生产管理-委托生产与检验

1,物料管理系统的工作标准和目标供应商审计内容物料储存时货垛码放要求物料的标识仓储管理的原则物料仓储管理温湿度要求包装材料的分类、药品包装的作用标签、说明书的管理仓库管理三查六对、四先出原则特殊物料仓储管理要求,上次课内容,2,提问,常温库的温湿度要求包装材料的分类仓库管理三查六对四先出原则,生产管理 2010版GMP生产管理条款184216条,4,先进性,生产管理,是指在药品制备过程中，人员从接收物料，利用设备进行工艺加工和成品包装所涉及的所有操作过程所进行的组织、计划与控制,批号,用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合,5,正常批号,年-月流水号20110301,表示2011年3月第1批生产的药品,重新加工产品批号,在原批号后加一代号，100102-R,注意,生产批号一经给定就具有专一性，任何人无权变动,一、生产文件管理,批号编制,6,每批药品均应当编制唯一的生产日期,根据起始原料投料日期确定,生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期,一、生产文件管理,7,原料药经最后混合具有均一性的成品为一批,灭菌制剂(包括滴眼液、注射用药及其他需灭菌处理的制剂)以一个配液罐配制的均质药液，并使用同一台灭菌设备灭菌的产品为一个批号；当使用数台灭菌设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备,粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一个批号；当使用数台分装设备时，批号应能表示出所用的设备,冻干粉针剂以同批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的产品为一个批号；当使用数台冻干设备时，批号应能表示出所用的冻干设备,固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所产生的均质产品为一个批号。,液体制剂(口服液、流浸膏等)以灌装前最后混合的药液所生产的均质产品为一个批号,一、生产文件管理,批号编制,8,批号编制原料药,一、生产文件管理,连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一个批号,间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一个批号,9,下达生产指令,生产部,仓库,出库,一、生产准备阶段管理,编制及发放生产指令和批生产记录,化验室,车间,领料,组织生产,10,Description of the companys sub contents,批生产记录,批包装记录,记录一个批号的产品制造过程中所用原辅材料及操作的文件，包括制造过程中的细节。,记录产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录,依据工艺规程中与包装相关的内容制定,11,表1-1 片剂压片岗位批生产记录,12,13,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态,检查结果应当有记录,01,02,03,二、生产前检查,14,1,2,3,4,三、生产过程管理,生产过程管理要点,不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染,在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散,生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序,15,5,6,7,8,三、生产过程管理,生产过程管理要点,容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）,应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误,液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成,软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件,16,9,10,三、生产过程管理,生产过程管理要点,每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。,生产厂房应当仅限于经批准的人员出入,17,污染原辅材料、中间产品或成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响,三、生产过程管理,交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染,18,其他物质或异物,另外的物料或产品,Title,微生物,引起污染原因,19,设备与容器,内包装材料,原辅料,环境,人员,生产周期,造成污染的原因,三、生产过程管理,20,1,2,3,4,三、生产过程管理,防止生产过程中的污染和交叉污染措施,在分隔的区域内生产不同品种的药品,在采用阶段性生产方式,设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制,生产应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险,21,5,6,7,8,三、生产过程管理,在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服,采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测,采用密闭系统生产,干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置,防止生产过程中的污染和交叉污染措施,22,9,10,三、生产过程管理,生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；,防止生产过程中的污染和交叉污染措施,23,返工 重新加工 回收 要求,对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察,产品回收需经预先批准，回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期,制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，进行风险评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录,三、生产过程管理,24,Your text in here,Your text in here,生产过程中有操作人、复核人及签名,工艺员、QA在操作控制要点进行监督,三、生产过程管理,物料的投料、称量、计算操作管理,25,生产工艺及操作过程管理,三、生产过程管理,工艺控制要点,质量控制要点,三不放过,不合格的原辅料不得投入生产,不合格的中间产品不得流入下道工序,不合格的成品不得出厂,26,生产的品名规格批号,品名规格批号状态,已清洁运行中待清洁待维修,己清洁已消毒已清场,Text in here,生产状态标志,设备状态标志,物料和容器的状态标志,卫生状态标志,三、生产过程管理,定置管理,27,28,按品种、批号堆放整齐，注意间距物料应加盖密封保存,不合格,Text in here,堆放,色标,三、生产过程管理,中间站的管理,待验,待验,合格,待重新加工,29,不合格品的管理挂红色不合格标志按不合格品处理程序及时进行处理生产部门提出处理意见，质量部门审核，企业负责人批准，规定部门执行，填写处理记录,模具、筛网的管理建立档案设置专存区报废的要办理报废手续,三、生产过程管理,30,三、生产过程管理,生产过程中特殊物料的管理粉头的处理合格粉头投入下一批生产废弃物的处理在规定时间内，由专人收集后由物料通道传出洁净区,31,三、生产过程管理,生产过程中特殊物料的管理,粉头的处理,合格粉头投入下一批生产集中几批处理注意生产日期问题,废弃物的处理,在规定时间内，由专人收集后由物料通道传出洁净区,32,生产部,查找原因,QA填写两份调查处理报告,出库,物料平衡核算管理,立即停止生产,继续加工,销毁,三、生产过程管理,物料平衡能够有效避免或及时发现药品混淆事故,确认不影响最终质量,确认影响最终质量,进行返工,33,实际值 物料平衡100% 理论值 实际值为生产过程中实际产出量，包括收集的优良品量、取样量、丢弃的不合格物料量。 理论值为按照所用的原料（或包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下，得出的最大数量。,34,物料衡算的目的是避免或及时发现差错与混药的有效方法之一。每个生产关键工序，都必须明确规定收率的计算方法，以及根据验证结果确定的收率合格范围。生产中如发现这一比值超出了合理的范围，有显著差异，则必须查明原因，在得出合理解释。,35,1,2,3,4,要点,包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录,在包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符,每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态,有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施,四、包装过程管理,36,5,6,7,8,待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物,产品分装、封口后应当及时贴签,单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次,使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆,要点,四、包装过程管理,37,9,10,11,应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录,包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行,样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染,要点,四、包装过程管理,38,四、包装过程管理,包装期间，产品的中间控制检查内容包装外观；包装是否完整；产品和包装材料是否正确；打印信息是否正确；在线监控装置的功能是否正常。,39,在线监控装置的功能是否正常,包装外观,包装是否完整,产品和包装材料是否正确,打印信息是否正确,四、包装过程管理,包装期间，产品的中间控制检查内容,40,四、包装过程管理,包装材料和容器的管理标签、说明书的管理标签的接收与检验标签的取样检验标签和说明书的领取和使用,41,是指防止固体异物进入，保护内容物免受损坏的容器。例如，纸箱、纸盒、纸包、纸袋,是指气体及微生物不能进入的容器,是指液体、固体异物及水分不能进入，可以防止药品的风化、潮解及蒸发的容器,Text in here,密闭容器,气密容器,密封容器,敞口容器,三、生产过程管理,容器,瓶、罐、箱等固体容纳物,42,四、包装过程管理,建立收货、检验、保管制度，建立原始记录建立包材质量标准、检验、抽样及验收制度建立包材发放制度非消耗性的包装容器做到定期检查，制定有效期包装材料容器、标签等应由专人验收保管，有专门的房间分类存放包装容器上贴的标志要求内容齐全、清晰不同产品的包材不能互用货替代包材材质变更，须经过试验。,药品包装材料、容器管理制度主要内容,43,在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等进行清理，以便下一阶段的生产,防止药品混淆、差错事故的发生，防止药品之间的交叉污染,物料 文字材料（生产指令、生产记录等）清洁卫生工作各种状态标志等,五、清场管理,定义,清场的目的,清场内容,44,状态标志,45,状态标志,46,五、清场管理,混淆（混药）指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等的原材料或成品相混。,47,制度,管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未及时查找原因等，特别是配料、包装等部门。,物料,人员,设备,厂房,生产区域狭小、拥挤，同一区域有不同规格、品种、批号的药品同时生产,生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成,原辅料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等造成。,生产人员未经培训上岗，工作责任心不强,五、清场管理,产生混淆的原因,48,生产批次的管理,生产区域专一生产前检查 人员控制工序衔接合理状态标识明确,五、清场管理,防止混淆的措施,生产操作管理,加强责任心,49,五、清场管理,地面无积尘、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关外壳无积尘室内不得存放与下次生产无关的物品，生产废弃物已处理，地漏、卫生洁具已清洁消毒使用的工具、容器已清洁，无异物、无遗留物设备内外无生产遗留物、无油垢非专用设备、管道、工具、容器已按规定拆洗或消毒直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清理包装工序更换品种或规格时，多余的标签、包材应全部按规定处理。,清场要求,50,五、清场管理,工序品名生产批号清场日期检查项目及结果清场负责人及复查人签名,清场记录内容,51,五、清场管理,清场检查工艺员检查QA复检清场合格证一式两份正本纳入本次生产记录副本流入下批生产记录中,52,安全生产八字方针,安全第一,预防为主.,53,小结,药品质量是设计和生产出来的.,54,批号及批号划分批号编制原则生产过程管理要点物料衡算包装过程管理要点清场管理要点,小结,委托生产与委托检验,56,委托生产与委托检验,2010版GMP委托生产与委托检验278292条,57,要点,委托的业务范围委托方与受委托方职责,58,委托的业务范围,一、生产文件管理,委托生产,委托检验,委托生产概念委托生产类型委托生产管理规定委托生产申请流程委托生产申报资料委托生产事项申请延期申报资料,药品委托生产是指合法取得药品批准证明文件的企业委托其它药品生产企业生产该药品品种的行为。 ,委托生产的类型 （1）产能不足的委托生产（2）异地改造委托生产 （3）中药前处理及提取委托生产（4）化学原料药委托生产（5）生化原料药委托生产（6）境外厂商委托生产,疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产。 注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。 ,委托生产申请流程（1）现场考核 （2）试制三批样品 （3）现场抽样、检查申请 （4）委托生产审批,委托生产申报资料（1）委托生产书面申请报告（包括委托方和受托方的概况、委托生产原因、委托生产时限、生产过程的监控模式等），另附药品委托生产申请表(省局审批的一式2份，国家局审批的一式5份)。（2）委托方对受托方生产和质量保证条件的考核情况；（3）委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件；受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件；（4）委托方拟委托生产药品的批准证明文件复印件并附质量标准、生产工艺。 （5）委托方拟委托生产药品经批准的包装、标签和使用说明书实样。（6）委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标（7）委托生产合同（要具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利和义务）。（8）受托方所在地省级药品检验所出具的连续三批产品检验报告书。委托生产生物制品的，其三批样品由本省药品检验所抽取、存封，由中国药品生物制品检定所负责检验并出具检验报告书。,原委托生产事项申请延期申报资料（1）申请延期委托生产书面报告（包括委托方和受托方的概况、延期委托生产原因、委托生产时限、生产过程的监控模式等），另附药品委托生产申请表(省局审批的一式2份，国家局审批的一式5份)。（2）前次批准的药品委托生产批件复印件。（3）委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件，受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件。（4）前次委托生产期间，生产、质量情况的总结（包括每批次产品的质量情况）。（5）与前次药品委托生产批件发生变化的证明文件。,GMP（2010年修订）第十一章 委托生产与委托检验 ,第一节原则第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。第二节委托方第二百八十条委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。第二百八十一条委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。第二百八十二条委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。第二百八十三条委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。 第三节受托方第二百八十四条受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。第二百八十五条受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。第二百八十六条受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。第四节合同第二百八十七条委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。第二百八十八条合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。第二百八十九条合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。第二百九十条合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应当能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。第二百九十一条合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。第二百九十二条委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。,61,营业执照,药品生产许可证,委托方需具备的条件,A,B,委托产品的批准文号,D,GMP证书,C,委托生产与委托检验,原则委托方和受托方必须签订书面合同。 明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。,62,对受托方进行评估。对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。委托方须向受托方提供所有必要的资料。 三证、产品批准文号委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。 委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。,受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。,委托方职责,受托方职责,委托生产评估受托方情况调查受托方企业资质受托方质量体系受托方情况审核审核内容审核组织及人员审核程序委托生产批准委托生产监控委托检验委托生产档案,受托方企业资质受托生产企业应持有药品生产许可证，并获得GMP证书，委托品种须在其生产范围内。,受托方质量体系（1）厂房、设施、设备条件。（2）技术水平和管理水平。（3）如由受托方备料其主要原材料来源。（4）质量保证体系。（5）人员及培训。（6）产品质量。受托企业产品质量稳定，近三年内无产品不合格质量公告记录和质量事故。（7）生产能力。（8）企业信誉。企业信誉良好，近三年无生产销售假劣药行为处罚记录。（9）协作态度。合作态度良好，积极改进自身缺陷，并承诺尊重委托方知识产权包括商标权，为生产受托产品改造生产厂房、设施、设备，并对生产工艺改进。,审核内容对供应商的质量审核的内容主要是产品质量审核、过程质量审核、质量管理体系审核，即前述调查的内容。,审核程序（1）成立委托生产评审小组。（2）制定委托生产审查方案。（3）委托生产审核小组成员的选择和确定。（4）委托生产审核范围和重点。（5）委托生产审核现场考察确认程序与方法。（6）委托生产委托生产的确定及受托方需改进项目及措施。,委托生产企业应进行完善技术研究工作，保证产品质量。 （1）应开展生产设施、设备变更对产品工艺影响的研究，委托方应依据验证结果为受托方提供合理的生产工艺及产品工艺关键控制点，以有效指导受托方生产。（2）委托方应确保受托方提供的所有产品和物料符合质量标准，或由受权人批准放行。（3）产品工艺或检验仪器发生变更后，应对检验方法进行验证和比对，其中验证的内容应包括鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容。（4）委托方应对受托方每年生产的前三批药品进行稳定性考察，同时应积累多批次产品质量数据，便于考核受托方生产质量的稳定性。,受托方应做到下列要求按GMP要求建立完善的药品生产企业管理机构，确定每个机构和每个管理岗位配备足够数量的管理人员与专业技术人员，生产部门配备具备专业技能的生产人员和辅助人员，确定部门和人员的职能，明确权力和责任，对人员要进行法律法规及专业知识和专业技能培训和考核，对企业管理标准、技术标准和操作程序的培训，对委托生产的工艺、生产程序、质量要求和设备操作进行培训，对人员进行作业指导和监督，并对其绩效考核。按GMP要求对委托生产设计与研发并进行确认和验证，确保委托生产的产品符合委托方标准要求并可在符合GMP要求的厂房内能连续生产出符合委托方的质量标准及预期要求的产品。厂区划分出足够空间的生产区、辅助区、仓储区、行政区、生活区等，按要求建设足够数量和空间的生产厂房，并对有空气净化区域严格划分，严格按要求进行建设、安装、调试，并对设备、器件、器具和材料进行确认，对设备的工作过程和工艺技术进行验证。建立严格的物料管理标准，从供应商审核、确定，原辅料、包装材料 的采购、验收、仓储、养护必须有完善的