靶向治疗动脉粥样硬化-遏制稳定型CHD向ACS转化

靶向治疗动脉粥样硬化，遏制稳定型CHD向ACS转化,门诊常见CHD患者类型,稳定型心绞痛有心肌梗死病史PCI/CABG术后,稳定型CHD,稳定型CHD真的稳定吗？,稳定型CHD 斑块稳定,稳定型冠心病患者斑块仍在不断进展,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄,稳定型心绞痛患者冠脉斑块1/3易损、破裂,稳定型心绞痛患者，n=67使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征易损斑块特征：IVUS显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变,斑块稳定性研究,稳定型心绞痛患者，n=113使用3-血管IVUS评估斑块破裂发生情况,斑块破裂研究,1/3的患者会发生斑块破裂,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-933,1/3的患者冠脉存在多个易损斑块,对ACS/PCI术后患者冠脉斑块的稳定性评估：存在不稳定斑块的患者高达79%,ACS(with or without ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 1个破损斑块,N=24,0 1 2 3 4 5,30,25,20,15,10,5,0,20.8%,29.1%,24.9%,12.6%,8.5%,4.3%,由于斑块的进展和不稳定斑块的存在，稳定型CHD极易向ACS转化,门诊,病房,慢性CHD,ACS,PC I/CABG术后,北京1994-2002年因ACS住院患者中，58%由门诊管理的慢性稳定型CHD转化而来,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,遏制稳定型CHD向ACS转化，稳定斑块是核心环节,病房,慢性CHD,ACS,PC I/CABG术后,门诊,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Eric J. Topol,靶向治疗动脉粥样硬化，稳定斑块-他汀是基石,动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL-C是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展,Nature 2008,动脉粥样硬化是多因素影响的疾病除LDL-C外，多种因素影响斑块稳定性,他汀除降低LDL-C外，通过多种途径稳定斑块,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性,他汀类药物,他汀不只是降胆固醇药物，更是抗动脉粥样硬化药物！,靶向治疗动粥斑块，如何合理选择他汀？,证据为王！,证据为王，首选RCT,最高级别证据,最低级别证据,立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰剂,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,ENHANCE（-）依折麦布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,瑞舒伐他汀,现有他汀类药物的重要RCT斑块研究,ASAP（-）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,GAIN：常规剂量立普妥（平均32.5mg/日）有效稳定冠脉斑块,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予立普妥10-80mg(平均32.5 mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,ESTABLISH：常规剂量立普妥（20mg/日）有效逆转冠脉斑块,P0.0001,立普妥组n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予立普妥20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),立普妥80mg,辛伐他汀40mg,P=0.0001,ASAP：立普妥80mg显著逆转斑块，辛伐他汀40mg未能阻止斑块进展,与基线比显著逆转P=0.0017,与基线比显著进展P=0.0005,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,随机、双盲、对照研究，入选325名家族性高胆固醇血症患者，随机给予立普妥80mg或辛伐他汀40mg，随访2年。主要终点：CIMT厚度的变化。,ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展P0.01,与基线比显著进展P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,ENHANCE研究：依折麦布+辛伐他汀也无额外获益,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,METEOR：瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展,12个颈动脉节点的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32斑块未逆转,瑞舒伐他汀40mg,安慰剂,CIMT变化（mm）,比较不同他汀类药物RCT斑块研究立普妥的斑块研究更具临床适用性,立普妥,REVERSAL（+）立普妥80mg阻止冠脉内斑块进展,ESTABLISH（+）立普妥20mg 逆转冠脉内斑块,ARBITER（+）立普妥80mg逆转颈动脉斑块,ASAP（+）立普妥80mg 逆转颈动脉斑块,ATROCAP（+）立普妥20m减少颈动脉斑块内炎症因子,辛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg 阻止冠脉内斑块进展，增加斑块回声,ENHANCE（-）辛伐80mg未能阻止斑块进展,ASAP（-）辛伐他汀40mg未能组织斑块进展,REVERSAL(-)普伐他汀40mg未能阻止斑块进展,ARBITER(-)普伐他汀40mg未能阻止斑块进展,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg阻止斑块进展,注：瑞舒伐他汀40mg/d 未在中国获得批准,靶向治疗动粥斑块，为什么立普妥稳定逆转斑块疗效更出色？,独特的分子结构是立普妥预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础,化学结构中的芳香环使循环中生成羟基化活性代谢产物是他汀中独有的,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥,中国允许剂量，立普妥实现最强效降脂,1.BMJ 2003: 326;1-7.,27%,32%,37%,37%,43%,49%,55%,43%,48%,20%,24%,29%,33%,21%,29%,37%,15%,21%,27%,33%,10mg,20mg,40mg,80mg,辛伐他汀80mg因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用,降脂,+,改善内皮功能抗炎抗氧化,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块,立普妥(80 mg),REVERSAL： 降低相同LDL-C，立普妥逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展,任何LDL-C降低幅度，阿托伐他汀组斑块的进展速度均低于普伐他汀组,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C改变 (%),斑块体积改变 (mm3),-80-70-60-50-40-30-20-1001020,普伐他汀 (40 mg),斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位数 LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,*P0.01 vs 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 药物浓度 = 10 M,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.,立普妥独有的羟基化活性代谢产物：实现最强的抗氧化效果,小结：RCT研究证实立普妥是唯一常规剂量即可稳定/逆转斑块的他汀,20-80mg立普妥能够逆转斑块，增加斑块稳定性,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国剂量未能证实可以稳定逆转斑块,立普妥是唯一常规剂量（20mg/日）即可稳定逆转斑块的他汀,靶向治疗动粥斑块，遏制稳定型CHD向ACS转化除斑块证据，立普妥具有一致的临床终点证据,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰剂,斑块证据,PROVE IT（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,MIRACL（+）立普妥80mg vs. 安慰剂,IDEAL（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,TNT（+）立普妥80mg vs. 10mg,GREACE（+）立普妥平均20mg vs. 常规治疗,临床终点证据,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,GREACE研究：常规剂量立普妥（24mg/d）：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,稳定型CHD患者(n=1600)随机给予立普妥10-80mg(平均24mg)或常规治疗，随访3年主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中,TNT研究：立普妥积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险,La