多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤,(Multiple Myeloma MM)董建华,目录,概述病因和发病机制临床表现病理诊断治疗,概述,Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病（myeloma kidney disease）是MM最常见和严重的并发症。,游离轻链及轻链碎片,正常的多克隆免疫球蛋白,概述,Disease incidence我国年发病率约4/10万；约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右；发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见；男：女之比2.4：1。,病因和发病机制多发性骨髓瘤,病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。,危险因素：职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染分子遗传学：核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体；染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。,免疫球蛋白,免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构。,轻链蛋白,免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有链或链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白链：链约为2：1。链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；链有6个亚型，以二聚体形式为主。,轻链蛋白,1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain HC）和轻链（light chain LC）的产生比例发生了改 变，产生的过多游离LC即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起肾损害。,轻链蛋白,2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。,蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.,IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以链相对较多，而IgG型以链居多，链对肾脏损害程度大。,病因和发病机制骨髓瘤肾损害,1.轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变4.高钙肾病5.尿酸肾病6.高黏滞血症,1.轻链蛋白对肾小管损害, LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用 向鼠体内注射人BJP，LC进入细胞核内且激活溶酶体， 细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈 局灶性丢失。 猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用 及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入 胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。,1.轻链蛋白对肾小管损害, BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依 赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细 胞裂解。 MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近 曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的 缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统 活性增强。,1.轻链蛋白对肾小管损害, 管型肾病（cast nephropathy CN）MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。,1.轻链蛋白对肾小管损害,影响管型形成的因素： 细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致； NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合 增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型； 酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有连接蛋白的聚集增加。,1.轻链蛋白对肾小管损害, 近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（Fanconi syndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。,2.轻链蛋白在肾组织沉积,轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以型为主（80%型，20%型）LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。,2.轻链蛋白在肾组织沉积,轻链沉积病中，TGF-被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。,2.轻链蛋白在肾组织沉积,大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化；,轻链构象发生改变V亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。,3.肾淀粉样变,淀粉样变性的前体蛋白：1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物 AA淀粉蛋白；2.来源于免疫球蛋白片段， AL淀粉蛋白。,3.肾淀粉样变,多与轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。,3.肾淀粉样变,异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。,轻链蛋白受体+轻链蛋白,3.肾淀粉样变,轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为AL蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。,AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻链或含N端可变区（VL）的轻链片段。轻链C端氨基酸完整性的丧失，提示蛋白水解和细胞内的纤维蛋白形成。并非所有的轻链都能形成淀粉样蛋白。轻链序列异常时构成纤维蛋白形成的基础。在淀粉样蛋白轻链中可见各种氨基酸的替代或缺失。,电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。,primary systemic amyloidosis,或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性（Immunoglobulin light chain amyloidosis，AL amyloidosis）最常见的淀粉样变性单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白轻链（或）或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性器官功能不全为特征的全身性疾病。,AL淀粉样变性的器官病变和表现,Two mechanisms of organ dysfunction in amyloidosis,4.高钙血症,机制： 瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血； 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞 活化，并引起骨质溶解和钙入血； 异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加， 但游离钙并不增加。,25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。,4.高钙血症,机制：急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关； 慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。,钙敏感受体,5.高尿酸血症,机制：由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。,嘌呤代谢,5.高尿酸血症,机制： 尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。 急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管； 慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。,5.高尿酸血症,当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭； 化疗 促尿酸排泄药（本溴马隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端肾小管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。,肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umol/L，其他急性肾衰一般不高714umol/L。但临床上出现痛风少见。,6.高黏滞血症,机制： 异常增加的血清M蛋白分子的不对称性； 异常增加的M蛋白与其他蛋白形成复合物； M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性； M蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增加，循环淤塞。,是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及M球蛋白浓度所决定。,6.高黏滞血症,机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。,7.白介素-6（IL-6）,IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞合成；IL-6是体内外MM细胞的主要生长因子，其与肿瘤细胞负荷和病情活动有关；IL-6及IL-6受体可作为MM观察病情及治疗反应的指标。,临床表现浸润性表现,1.造血系统常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；,正细胞正色素性贫血,大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织肾功能不全慢性病性贫血营养因素,临床表现,2.骨痛早期和主要症状，占75%；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；,主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。,胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。,临床表现,腰、骶压缩性骨折,病理性骨折,临床表现,3.髓外浸润70%有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。,肿大,临床表现,4.神经系统肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。,临床表现大量异常M蛋白,1.感染发热正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高15倍；由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆B细胞受抑制，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常见的死亡原因之一。,革兰氏阴性细菌肺炎最多见 带状疱疹,肺内感染,临床表现,2.出血倾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，凝血功能障碍（抑制因子活性，或因子缺乏）。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血,临床表现,3.高黏综合征IgA40g/L、IgG350g/L、IgM70g/L时常出现症状；表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变； 少数患者M蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。,临床表现,4.淀粉样变性病约10%MM患者发生；IgA、IgG、IgD、轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。,临床表现多发性骨髓瘤肾损害,肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。,临床表现,1.蛋白尿发生率60%-90%，很少伴有血尿、水肿、高血压，临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。尿蛋白定量多1g/24h，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿、2微球蛋白增高，本周蛋白可阳性。少数患者尿蛋白1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变；,临床表现,2.肾病综合征（nephrotic syndrome NS）在轻链型和IgD型MM肾脏损害中NS较常见，提示肾淀粉样变性病或轻链沉积病（LCDD）。大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时尿蛋白丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；双侧肾静脉血栓发生率高。,临床表现,3.慢性肾小管功能不全常见肾小管上皮细胞内有LC沉积，尿中长期排出LC（型多见）引起慢性肾小管病变，远端和/或近端肾小管酸中毒。口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征以及小管性蛋白尿。,临床表现,4.慢性肾衰竭（CRF）51%肾功能正常，轻度肾功能损害25%，中度15%，重度9%；IgD型为100%，轻链型65%，远远高于IgG型43%或IgA型48%。45%高钙血症患者存在肾衰竭；尿本周蛋白排泄1g/24h肾衰竭的比率明显高于低排泄者；尿中轻链类型与肾衰竭发生率无关。,临床表现, 贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比； 临床多无高血压，甚至血压偏低； 双肾体积无明显缩小。肾功能不全但血压正常，可能与本病主要造成肾小管损害，而肾小球功能基本正常有关。,临床表现,5.急性肾衰竭（ARF）常因脱水（呕吐、腹泻、利尿剂）、感染、高尿酸血症、高钙血症、肾毒性药物等诱发，病死率高；,临床表现,造影剂是诱发MM患者ARF的重要因素。大剂量造影剂降低肾小球滤过率，血液黏滞度增高；造影剂结合小管蛋白特别是LC和THP，增加肾小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。 非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧化酶使前列腺素的产生减少，降低肾小球滤过率，有利于TPH-LC沉积和管型形成，诱发ARF。速尿 增加肾小管液NaCl浓度，亦促进TPH-LC沉积。,静脉肾盂造影-禁忌！,临床表现,6.尿路感染约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等,实验室检查,血 象正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；若血中浆细胞2.0109/L，则称浆细胞白血病。,实验室检查,实验室检查,骨髓象浆细胞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁12个，并可见双核或多核浆细胞。,部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓穿刺无异常而临床怀疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。,实验室检查,实验室检查,血清蛋白电泳/免疫固定电泳（IFE）约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig；某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。,血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不分泌型除外） ；免疫固定电泳可鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白 IgG、IgA、IgD、IgE和轻链或型）。,肝生化 白蛋白/球蛋白,实验室检查,Ig测定确定其种类和含量（IgG、IgA、IgD、IgE和轻链或型）。,M蛋白诊断标准：IgG35g/L IgA20g/L IgM15g/L IgD2.0g/L IgE2.0g/L,实验室检查,实验室检查,血清蛋白电泳正常曲线,实验室检查,区有M蛋白,实验室检查,免疫电泳正常条带,实验室检查,IgG-型,IgG-型,实验室检查,尿蛋白本周蛋白阳性1.0g/24h.,在pH4.9+/-0.1条件下加热至4060时，可发生凝固，温度升至90100时又可再溶解，而温度下降至56左右时，蛋白又凝固，故称为凝溶蛋白。,实验室检查,乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关。血2MG是判断预后与疗效的重要指标，高低与肿瘤活动程度成正比。C-反应蛋白随病情升降，反应MM病情与预后。,实验室检查,血IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6R）血IL-6是反应MM病情轻重的良好指标，sIL-6R可作为判断MM病情与预后的良好指标。,实验室检查,X线检查1.溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；2.广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，极少见。,实验室检查,表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损,实验室检查,溶骨性破坏,骨质疏松,多发性骨髓瘤分型,1.IgG型 最多见，约占全部骨髓瘤的60%； 链型与链型出现的频率比为3：1； 具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。,多发性骨髓瘤分型,2.IgA型 约占20%，临床表现与IgG基本相同； 血清蛋白电泳上的M成分出现在d2区； 骨髓中有火焰状瘤细胞； 常见高胆固醇、高脂血症； 骨外骨髓瘤较多见。,多发性骨髓瘤分型,3.IgD型 仅占2%，患者较年轻； 由于IgD含量很少，即便IgD含量超过很多倍， 也不一定在血清蛋白电泳上出现明显M峰； 约2/3有髓外浸润或髓外肿瘤； 大多数患者尿本周蛋白阳性，多为链； 肾功能损害常见，故预后较差。,多发性骨髓瘤分型,4.IgE型 罕见，0.5%； 轻链多为链，溶骨性病变少见； 外周血中浆细胞很多。,多发性骨髓瘤分型,5.IgM型 非常罕见，0.5%； 单克隆IgM增高多为巨球蛋白血症，需仔细鉴别； 伴有典型的MM临床表现和骨髓瘤细胞特征者， 才宜诊断为IgM型。,多发性骨髓瘤分型,6.轻链型 约占20%； 瘤细胞仅合成和分泌大量轻链，血清中不出现M蛋白而尿中出现大量本周蛋白； 瘤细胞多为幼浆细胞，骨质破坏显著； 大量轻链自肾排出导致肾功能不全； 病程进展较快预后较差,特殊类型骨髓瘤,孤立性骨髓瘤少数骨髓瘤仅有单个骨骼损害。髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可见于软组织，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白(约1%)。,诊断,诊断标准： 骨髓涂片浆细胞15%且存在畸形浆细胞； 血清M蛋白IgG35g/L，或IgA20 g/L，IgD2.0 g/L，IgE2.0 g/L，尿中出现M蛋白1.0g/24h； 溶骨性病变或广泛的骨质疏松；,IgM型MM，除、项外，须具备典型MM临床表现和多部位溶骨； 只有、项属不分泌型MM； 对仅有、项(尤其骨髓无原、幼浆细胞)，需除外MGUG和反应性浆细胞增多症,多发性骨髓瘤WHO2008诊断标准,诊断,MM分期：多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期 期 期1.Hb100 g/L 1.Hb85g/L 2.血钙2.6mmol/L 2.血钙3.0mmol/L 3.X线骨结构正常或仅有孤立性浆细胞瘤 3.明显溶骨性改变 4.低M蛋白生成： 4.高M蛋白生成：a.IgG50g/L； a.IgG70g/L； b.IgA30g/L， b.IgA50g/L，c.尿轻链4g/24h； c.尿轻链12g/24h骨髓瘤细胞总数 0.61012/m2 1.21012/m2,诊断,期介于与期之间。根据肾功能分为A、B亚型：A型Scr176.8umol/L；B型Scr176.8umol/L。,诊断,肾脏病若遇一下情况应考虑MM： 年龄40岁以上不明原因肾功能不全； 贫血和肾功能损害程度不成正比； 肾病综合征血尿不突出、血压低者； 早期肾功能不全伴高钙血症； 血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。,治疗多发性骨髓瘤治疗,1.化学治疗常用方案：初治病例首选MP方案，若无效或复发的难治性病例可用M2方案或VAD方案。疗效标准：M蛋白减少75%以上或尿中本周蛋白排出量减少90%以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2g），即认为治疗显著有效。,治疗,治疗,2. 干扰素、沙利度胺（反应停）3.造血干细胞移植目前多采用自体外周血干细胞移植，在强烈化疗的基础上进行移植会明显提高疗效和延长生存期。,治疗肾脏损害治疗,约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。 肾功能不全是可逆的。,治疗,1.去除加重肾功能损害的因素纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、NSAIDs和肾毒性药物，积极控制感染。,治疗,2.充分饮水除心衰和重度水潴留外，患者应充分水化，保证尿量2-3L/d，以减少肾小管和集合管内管型形成。,治疗,3.碱化尿液减少尿酸和LC在肾内沉积，预防肾衰竭；维持尿pH在6.5-7之间。 4.防治高钙血症及高尿酸血症降钙素,治疗,5.抑制THP分泌秋水仙碱阻止THP与本周蛋白结合，可能机制是减少THP分泌及使THP去糖基。,治疗,6.肾脏替代治疗（renal replacement therapy）透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙血症危象。血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及其轻链，减轻MM管型肾脏损害，改善和恢复肾功能有益。 高黏滞血症,病理分型,肾穿指征：绝大多数MM以经典管型肾病为主，不需要对每一位MM肾损害患者实行肾穿刺； 肾小球损害为主，伴白蛋白尿1g/24h； 出现病因、病理难以临床推断的肾性急性肾衰竭。,病理分型,1.cast nephropathy CastN2.renal amyloidosis ALD3.light chain deposition LCDD4.chronic interstitial nephritis CIN,1.管型肾病,光镜管型伴周围巨细胞反应，其多见于远曲小管和集合管；大而致密、多为分层、数处断裂，呈折光、透亮的蛋白管型；异物多核巨细胞远端肾小管变性、坏死或萎缩；远端小管常扩张、上皮细胞扁平，偶见上皮细胞剥脱和TBM断裂；肾小管、肾间质内可有钙盐、尿酸盐沉积； 间质炎性细胞浸润、纤维化。较少见骨髓瘤细胞浸润。,荧光免疫管型部位可见或链、白蛋白、THP沉积，亦可见IgG、部分IgA、IgM、补体沉积.,电镜管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成；有时出现细小颗粒状电子致密物。,2.肾淀粉样变性,大体肾脏体积正常或增大，质坚硬，颜色苍白，表面呈颗粒状。,淀粉样变性肾病时肾脏增大，肾脏大小变化与淀粉样蛋白的量成反比。,光镜 不同程度的系膜基质增生，但无明显系膜细胞增生； 肾小球基底膜表现为节段性、不规则增厚，银染可见羽毛状钉突形成； 肾小动脉管壁增厚 。,出现不定形的、无细胞成分的、淡红色嗜酸性物质沉积, 刚果红染色成砖红色，经高锰酸钾处理后仍阳性， 偏振光下呈特有的苹果绿色双折光； HE染色呈无结构、粉红色、无细胞成分； 甲基紫或结晶紫染色呈红色； 碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。,刚果红染色为淀粉样变性最特异的诊断方