化疗所致恶心呕吐(CINV)的防治

化疗所致恶心呕吐的防治,勒流医院 内三科 伍 秉 翔,化疗所致恶心呕吐(CINV),化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害:情感方面：使患者产生对治疗的恐惧感、抑郁焦虑等,降低患者对治疗的依从性；体力功能：造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，社会功能：增加家属心理负担、增加护理工作量以及加重患者家庭经济负担。国外一项研究显示：19%的患者因呕吐终止进一步治疗,化疗所致恶心呕吐(CINV),遵循指南则患者的CINV的完全缓解率为60%，而未遵循指南则降至50.7%，两组间差别明显（P=0.008）。指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中国指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南2014）,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,呕吐的机制,致吐性刺激,呕吐中枢,胃肠道,兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐,膈肌收缩,肋间肌收缩,胃收缩,腹腔内压增加,胸腔内压增加,胃内压增加,腹肌收缩,张口张声门,胃内容物喷出,CINV的可能机制,化疗,大脑皮层,延髓,小肠,化学受体感受区（CTZ）呕吐中枢（VC）,神经冲动传入至化学感受器触发区和呕吐中枢,细胞破坏,释放神经递质,激活迷走神经和内脏神经,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,CINV的可能机制,CTZ中存在多种不同的神经受体，主要有： 多巴胺（D2）受体、毒蕈碱型胆碱能（M）受体、5羟色胺（5HT3）受体、组织胺（H1、H2）受体阿片（O）受体等。,止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,第一代,止吐药物的机理和分类,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,给药后数分钟至数小时，并在给药后5-6小时达到高峰，多在24小时内缓解。是由抗癌药物直接刺激CTZ或消化道的感受器而产生，临床上有关止吐剂的研究几乎都是针对这种类型。,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,化疗24小时后发生，常见于顺铂、卡铂、CTX(环磷酰胺)、阿霉素等，可持续57天。其机理不详，且治疗效果亦欠佳。,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,在前一次化疗是经历了难以控制的CINV后，患者在下一次化疗之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，往往伴有焦虑、抑郁，发生率24%65%,恶心比呕吐常见。年轻女性易发生。是临床上最难控制的一种。,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,即使进行了预防处理但仍出现的呕吐,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,以往的化疗周期中使用预防性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现的呕吐。,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,CINV影响因素评估,饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者93%有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%有化疗反应。年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心呕吐程度亦加重。,性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤其更年期女性。化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重。其中化疗类型、年轻、女性是CINV的独立风险因素,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,各类化疗药物致吐程度分度,分度 药物名称（按呕吐反应程度） 顺铂 环磷酰胺（1.2/m2） 重度 卡氮芥 （60%100%） 甲氨喋呤（1.5/m2） 环已亚硝脲 氮芥 氮烯嘧胺,环磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素 柔红霉素 表阿霉素 中度 卡铂（30%60%） 放线霉素D 丝裂霉素 米尔法兰 5氟脲嘧啶 阿糖胞苷,依托泊苷（VP-16） 环磷酰胺（0.5/m2） 甲氨喋呤（20mg但0.5mg/kg )又可阻滞5羟色胺（5HT3）受体，但其对D2的作用比对5HT3作用强50倍，在很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物。,但D2受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大剂量发生率达50%）。这是因为当D2受体阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱能（M）受体作用增强，产生肌张力增强的反应。 【锥体外系反应】：出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口舌颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等,如非那根、咳必清、阿托品、胃复安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奋乃静等。这些药物都可在一定程度上产生锥体外系兴奋作用。急性张力障碍反应可用苯海拉明2040mg肌注或安定1020mg+10%GS250-500ml静脉注射,2. 作用于呕吐中枢的药物：抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受体为组织胺（H1）受体；甲氰咪呱其受体为H2受体3作用于大脑皮层药物：如大麻类（可能作用于O受体或内啡肽受体或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓类（地西泮）、吩噻嗪类(氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、苯海拉明）等，可抑制大脑皮层的兴奋性,45HT3拮抗剂：对、肾上腺能受体及组织胺H1、H2受体作用极小；对胆碱能M受体亦无作用。因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外系反应。,5HT3拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹账，发生率高达20%30%，其次副作用有头痛、面潮红、肝功不良等，均为一过性。,CINV治疗策略的发展,为什么可以加用激素,原因是激素类药物可增强其它止吐剂与相应受体的结合能力，此外，其又能改善一般状况并改善食欲。在无激素用药禁忌的情况下，该药可成为止吐治疗的常规用药。,肿瘤患者止吐原则,目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续4天 中度致吐则持续3天口服和静脉给予止吐药效果一样考虑止吐药的毒性止吐药物的选择取决于抗肿瘤治疗的催吐潜能以及患者本身的因素肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症,尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如:预期性恶心/呕吐,CINV处理步骤,评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择,几种常用联合方案：（1）胃复安苯海拉明地塞米松安定 该联合方案的特点：价格低廉，适用于经济困难者。用药方便。药源丰富。疗效不亚于单用5HT3受体拮抗剂，为75%88%。,止吐作用互相协同，而副作用又相互抵消。 比如苯海拉明本身是止吐剂，因其作用于H1和M受体，因而可防治胃复安的锥体外系反应。 安定可对胃复安、地塞米松的兴奋失眠起到的镇静作用，提高化疗的耐受性。用法：可静脉，可肌注，可口服（通常多用于口服化疗药）,剂量：胃复安：一次1020mg，因疗效与血药浓度成正相关，可选择q24h给药（胃复安半衰期4小时）。苯海拉明：一般与胃复安同步，一次4060mg。地塞米松：一次1020mg，12次/天安定：一次1020mg，12次/天 在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂量及病人反应程度相应更改和灵活运用。,瑞士东部肿瘤中心止吐药物联合用药方案,药物名称 用法及用量胃复安 10mg20mg im 化疗前30分钟及化疗后90分钟地塞米松 8mg16mg iv化疗前30分钟，化疗 后90分钟或3小时舒乐安定 0.5mg1mg，每日23次，舌下含 化二线药物 呕吐剧烈时，氟哌啶醇1mg2mg iv，可与胃复安配伍化疗后35天 胃复安20mg30mg Po,每日12次,（2）5HT3拮抗剂胃复安地塞米松。 此联合方案已成为首选的止吐方案，其特点 5HT3受体拮抗剂高效低毒应用简便且价格越来越低，该方案可首选。疗效比不用5HT3拮抗剂的联合效果更好，为83%98%。适用于急性反应较重，且单用5HT3受体拮抗剂不能完全控制者。对迟发性反应者更优。,胃复安可用吗丁啉或甲氰咪呱等普通药物替换或与之同用。5HT3受体拮抗剂可仅在有化疗药物的当天应用，其它止吐药物当天或第2天时用。胃复安中小剂量即可（10mg20mg）,毒副作用发生率更低、更安全。5HT3受体拮抗剂每天单剂量用药一次即可。无锥体外系副作用，其它毒副作用互相抵消，如5HT3受体拮抗剂因抑制肠道蠕动而引起便秘，吗丁啉或胃复安是胃肠动力药，可缓解之。,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,皮质类固醇激素,止吐机理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。MASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松 + 5-HT3受体拮抗剂,NCCN Clinical practice guideli