APASL乙肝指南

2015 APASL 慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南中国医科大学附属第一医院李异玲,Abbas Z, PakistanChan HLY, ChinaChen CJ, TaiwanChen DS, TaiwanChen HL, TaiwanChen PJ, TaiwanChien RN, TaiwanDokmeci AK, TurkeyGane Ed, New ZealandHou JL, ChinaJafri W, PakistanJia J, ChinaKao JH, TaiwanKim JH, KoreaKumar M, IndiaLai CL, ChinaLau GK, China,APASL乙肝指南编委会筛选专家 （n=33）,Lee HC, KoreaLim SG, SingaporeLiu CJ, TaiwanLocarnini S, AustraliaMahtab M AI, BangladeshMohamed R, MalaysiaOmata MasaoPiratvisuth T, ThailandPark J, KoreaSarin SK, IndiaSharma BC, IndiaSollano J, PhilippinesWang FS, ChinaWei L, ChinaYuen MF, ChinaZheng SS, China,分级系统,Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-926.Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic and strategies. BMJ 2008;336:1106-1110.,1. 慢性HBV感染的筛查2. HBV传播的咨询和预防3. 慢性HBV感染者的评估4. 慢性HBV感染的治疗目标和终点5. 治疗的适应症6. 关于HBV感染的治疗成功、应答预 测因子、随访及停药标准7. 肝硬化前期慢性乙肝的一线 治疗策略8. 慢性HBV感染治疗失败及其管理9. 慢性HBV感染伴严重肝病患者的治 疗,指南内容,10. 慢性HBV感染再激活患者（包括 出现ACLF的患者）的治疗 11. HCC筛查12. 肝移植后乙肝复发的预防和治疗13. 特殊患者人群中慢性HBV感染的治 疗14. 急性HBV感染的治疗15. 免疫抑制治疗或化疗前预防性抗病 毒治疗16. HBV预防和管理的公共卫生问题17. 隐匿性HBV感染,3 慢性HBV感染者的评估,3.1 详细病史；HBV传染源（母婴传播、水平传播），肝功能检测，超声 A13.2 HBV DNA检测对于乙肝诊断、起始治疗和感染者监 测至关重要 A13.3 检测其他可导致慢性肝脏疾病的病因，是否合并HDV、 HCV和HIV感染 A13.5 纤维化检测：可用于预后评估和明确患者是否需要接受 抗病毒治疗 A1,乙肝：肝脏硬度测定（LSM）阈值,3,75,KPa,7.2/7.5,8.1/8.4,9.0/11.8,F2,F3,F4,Marcellin et al. Liver Int 2009;29:242-7.Chan et al. J Viral Hepat 2009;16:36-44.Oliveri et al. WJG 2008;14:6154-62.,HBV治疗的基本指标,4 慢性HBV感染的治疗目标和终点,5 治疗的适应症,适应症,HBeAg阴性,HBV DNA20 000 IU/mLALT2 x ULN,ALT2xULN,ALT1-2xULN,ALT2xULN,ALT30岁若年龄F2 metavir/IshakF3纤维化,适应症,HBeAg阳性,HBV DNA20 000 IU/mL,ALTULN,ALT1-2xULN,ALT2xULN,纤维化 2,治疗,监测3-6个月评估纤维化治疗纤维化 2，中度-重度炎症,监测3-6个月*评估纤维化/Bx治疗:ALT持续1-2xULN年龄25岁HCC、肝硬化家族史,监测,肝活检呈中度-重度炎症反应：HAI的Ishak活性评分3/18或METAVIR活性评分A2或A3；显著纤维化： METAVIR纤维化评分为F 2或Ishak F 3。非侵入性Fibroscan：LSM值为 8*，APRI,6 关于HBV感染的治疗成功、应答预测因子、随访和停药标准,6.1 核苷（酸）类似物治疗,6 关于HBV感染的治疗成功、应答预测因子、随访和停药标准,6.1 核苷（酸）类似物治疗的最佳疗程,NA类药物停药后，6个月内每3个月检测1次，之后每6个月检测1次 A2,6.2.1 适用人群： ALT升高的初治患者A16.2.2 疗程：HBeAg阳性/阴性均为48周 A1 6.2.3 HBV基因型检测：推荐用于HBV A基因型与D基因型流行地区的干扰素 治疗前检测 A1 6.2.4 监测：血常规、ALT每月，TSH每3个月，在用药的12个月内持续监 测安全性 A1 6.2.5 HBeAg阳性：在疗程的第6和第12个月，以及疗程结束后的第6和 第12个月，检测HBeAg、抗HBe和HBV DNA A1 。每3个月检测 HBsAg水平A1。HBeAg阴性：在疗程的第6和第12个月，以及疗 程结束后的第6和第12个月，检测HBV DNA A1 。每3个月检测 HBsAg水平A1,6 关于HBV感染的治疗成功、应答预测因子、随访和停药标准,6.2 干扰素治疗,6 疗程中的停药标准,6.2.6 HBeAg阳性：若第12周未能达到qHBsAg2 log10 IU/mL，应考虑停用PEG-IFN治 疗 B2,6.2 干扰素治疗,7 肝硬化前期慢性乙肝的一线 治疗策略,7.1 临床决策应有患者共同参与，决定选用PEG-IFN还是NA类药物A17.2 当治疗目标是通过有限疗程获得持续应答时，PEG-IFN是最合适的一线治疗 方案，相对而言NA类药物则需要长期服药 B27.3 推荐PEG-IFN 48周疗程用于HBeAg阳性患者，这是达到HBeAg血清学转换的 最佳方案 B1。该方案也推荐用于HBeAg阴性患者，有可能达到停药后的持 续应答 B27.4 患者的筛选：ALT升高，HBV DNA为低-中等水平。个体化的治疗决策有助 于获得治疗成功 A17.5 同时联用PEG-IFN和NA类药物已显示具有良好的安全性，并有望改善疗效7.6 序贯联合，在降低病毒载量后，加用PEG-IFN有望改善疗效， 但仍需进一步 评估,核苷（酸）类似物或干扰素或联合方案,8 慢性HBV感染治疗失败及其管理,8.1 通过患者教育，提高依从性，并选择强效高耐药屏障的药物（TDF和ETV） 避免发生治疗失败8.2 若采用低耐药屏障的药物（LAM、LdT和ADV），应定期监测是否发生病 毒学突破,慢性HBV感染治疗失败的管理,9 慢性HBV感染伴严重肝病患者的治疗,9.1.1 PEG-IFN方案可用于代偿良好的肝硬化患者，效果与CHB患者类 似 A1。推荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并及早诊断肝脏 失代偿9.1.2 NA类药物中首选TDF或ETVA19.1.4 即使NA类药物治疗获得病毒学缓解，仍有必要监测HCCA1,9.1 代偿性肝硬化患者的治疗,9 慢性HBV感染伴严重肝病患者的治疗,9.2.1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂， 且患者可能正在等待肝移植手术 A19.2.2 所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBV DNA水平如何都 应开展抗病毒治疗 A19.2.3失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症 A19.2.4 TDF和ETV是首选用药 A1，应立即开始治疗，无需等待HBV DNA检测 结果9.2.5 肌酐清除率较低（5ULN B110.5 病情严重程度依赖于基础肝病，一旦发生ACLF，预后将会很差 A110.6 立即开始NA类药物治疗 A110.7 若发生重度肝脏衰竭如MELD30，应施行肝移植 B110.8 第2周时评估HBV DNA的下降情况，若降幅100 mIU/ml维持1年B1强效NA类药物TDF或ETV,B1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.1HBV/HIV合并感染,HBV/HIV合并感染,无论免疫学、病毒学或组织学状态如何，都应考虑尽早开展抗HIV和抗HBV双重治疗,LAM初治,LAM经治,HAART包括TDF+LAM或FTC,HAART包括TDF加用或替换一种NRTI,图：慢性乙肝合并HIV感染者的治疗,CD4500/ml且不愿意起始HAART的患者，可以在抗HIV治疗前先行HBV治疗；应选用无抗HIV活性的药物，例如PEG-IFN*，ADV#和LdT# 。,* PEG-IFN可用于A基因型，低水平HBV DNA，高水平ALT的患者。#若ADV或LdT治疗12个月后，无法达到HBV DNA不可测的治疗目标，则应考虑进行抗HIV治疗。,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,3.13.2HBV/HCV合并感染,监测,P：PEG-IFNR：利巴韦林NUC：核苷（酸）类似物,图：HBV/HCV合并感染的治疗,HBsAg阳性且抗-HCV阳性,活动性HCV/非活动性HBV,活动性HCV/活动性HBV,非活动性HCV/活动性HBV,非活动性HCV/非活动性HBV,治疗HCV：P+R监测HBV再激活,治疗HCV：P+R监测HBV应答和再激活或治疗HCV和HBV：P+R+NUC,治疗HBV：P或NUC,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,3.13.3.1HBV/HDV合并感染患者，应评估优势病毒。采用PEG-IFN治疗 12-18个月。治疗后6个月监测并持续 A1,3.13.3HBV/HDV合并感染,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.4.1 慢性HBV感染不应该成为临床实践或医学研究，外科手术，牙科 手术或相关医务工作的阻碍 A113.4.2 医务人员和学生应筛查HBV感染，包括HBsAg、抗HBs和总抗 HBc A113.4.3 所有未感染HBV的医务人员都应该接种HBV疫苗 A113.4.5 感染HBV的医务人员，至少每6个月进行定期检测B1,13.4 医务人员,13.5.2 对于需要抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇，TDF作为B类药物， 推荐用于孕早期至孕晚期 B113.5.3 若HBV DNA6-7 log 10 IU/mL，为了降低MCT风险，推荐孕妇 在孕28-32周开始TDF或LdT治疗至产后1-3个月 B213.5.4 在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳喂养B2,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.5 慢性HBV感染的孕妇,治疗计划应充分讨论，必须考虑到母体肝病状态、胎儿发育、HBV垂直传播等各方面的风险，对治疗和怀孕过程应有长期计划在孕程中应监测母体HBeAg、HBV DNA状态和ALT水平 A1,13.6.1 ETV或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗 的一线治疗方案。 A113.6.2 PEG-IFN应避免用于肾移植患者 A1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.6 慢性HBV感染者伴CKD、透析或肾移植,13.8.1 若HBV相关HCC患者呈HBV DNA阳性，则应给予NA类药物治疗 至少在化疗、局部治疗、手术切除或肝移植之前1-2周、以及治 疗过程中和治疗后进行抗HBV治疗 B113.8.2 此类患者需终生服药 B213.8.3 在无肝期，高病毒载量受体应给予HBIG，肝移植后采用NA类药 物与低剂量HBIG联合方案预防HBV复发 B1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.8 HCC根治性治疗或局部治疗前后的患者,13.9.3 失代偿性肝硬化患儿 参照成人患者 A113.9.4 患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论ALT水平 如何，都应考虑治疗 A113.9.5 慢性HBV感染患儿再激活时，无论HBV DNA水平如何，应 立即开始治疗 A1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.6 在儿科年龄段，ALT水平的ULN尚未明确13.9.7 对于HBeAg阳性伴血清ALT水平升高（1 x ULN）的患儿，推荐 为期12个月的观察期 C113.9.8 对于HBeAg阴性的患儿，在第1年应每3个月检测ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复 制期，可每3个月检测ALT，每6-12个月检测HBV DNA B113.9.9对于肝硬化前期慢性HBV感染患儿，应进行抗病毒治疗 ： 参见成人患者 B1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.12 对于有HCC家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使出现轻度 组织改变，也应考虑进行治疗 B213.9.13 非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童 或青少年患者临床治疗的决策作用 C213.9.14 美国FDA批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患者。IFN- alfa 可用于12个月以上的患儿，LAM可用于3岁以上患儿，ADV和TDF可 用于12岁以上患儿，ETV可用于16岁以上患者 A1,13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗,13.9 慢性HBV感染儿童,表14 慢性HBV感染儿童患者的耐药管理,14 急性HBV感染的治疗,14.1 明确急性HBV感染的诊断非常重要，大多数表现为急性HBV感染 的成年患者，实际上发生了慢性乙肝再激活 诊断：暴露史，HBeAg阳性，抗HBc IgM阳性，伴低水平HBV DNA，对疑似急性HBV感染病例的肝活检可有助于确诊。B1 HBV DNA2x104具有高度的特异性和灵敏度14.3 暴发性乙肝患者必须评估是否需要进行肝移植 A1,15 免疫抑制治疗或化疗前预防性抗病毒治疗,15.1 对于所有即将接受化疗或免疫抑制治疗的患者，在起始治疗前都 应该进行HBsAg和抗-HBc的筛查 A115.2 HBsAg阳性癌症患者在接受细胞毒化疗或免疫抑制治疗过程中 （无论HBV DNA水平如何），和治疗结束后12个月内，给予预防性 抗病毒治疗，可以降低HBV再激活的发生率和严重程度 A1 15.3 临床医生应注意：对于HBV感染获得缓解（HBsAg阴性和抗-HBc 阳性）的淋巴瘤患者，在接受利妥昔单抗化疗方案时具有HBV再 激活风险,15.4 对于HBsAg阴性伴抗-HBc阳性患者，应检测HBV DNA，若为阳性， 则参照HBsAg阳性患者方案进行治疗 C115.5 对于接受化疗和/或免疫抑制治疗的HBsAg阴性伴抗-HBc阳性患者， 若血清HBV DNA不可测，则无论其抗HBs状态如何，都应该定期 检测ALT和HBV DNA，密切随访。在ALT上升前，及早确诊发生 HBV再激活并采用NA类药物治疗C1,15 免疫抑制治疗或化疗前预防性抗病毒治疗,17 隐匿性HBV感染,17.1 隐匿性HBV感染并非罕见的疾病形式。所有HBsAg阴性个体伴或 不伴抗HBs或抗HBc阳性都可能是疑似