Castleman病

Castleman病,大头医生,编辑整理,英文名称,Castleman disease,别名,vascular follicular lymphnode hyperplasia；巨大淋巴结增生；血管滤泡性淋巴结样增生,类别,血液科/白细胞疾病,ICD号,I89.8,概述,Castleman病(Castlemans disease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。其病理特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度的增生，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点，部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。19世纪20年代CD首先被描述，1954年Castleman等正式报道一种局限于纵隔的肿瘤样肿块，组织学显示淋巴滤泡及毛细血管明显增生的疾病，称为血管滤泡性淋巴样增生(vascular follicular lymphnode hyperplasia)。,概述,1969年Flendring和Schillings提出CD的另一形态学亚型，以浆细胞增生为特征，常伴全身症状。由于本病淋巴结肿大常十分明显，有时直径达10cm以上，故又名巨大淋巴结增生。,流行病学,局灶型，年轻人多见，发病的中位数年龄为20岁，多中心型，中年以上多见，中位年龄为57岁。,病因,CD的病因未明。浆细胞型则认为可能和感染及炎症有关，有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，临床上25%的中心型病例证实伴HHV-8感染，还认为至少部分CD处于B细胞恶性增生的危险中，少数多中心型可转化为恶性淋巴瘤，然多数病例追随结果并未转化为恶性肿瘤。,发病机制,由于其淋巴结滤泡中存在一个以上的血管生发中心，部分病例还有血管脂肪瘤成分，且病变也可发生于正常时不存在淋巴组织的部位，故曾认为是一种错构瘤，血管造影的图像也类似于其他的血管错构瘤。以浆细胞增生为主的CD被认为和感染(主要是病毒感染)、炎症有关，因其病理上呈炎症样改变，如浆细胞、免疫母细胞及毛细血管增生，同时均保留残存的淋巴结结构；临床上有炎症病变的征象，如慢性病性贫血、血沉增快、低白蛋白血症及多克隆免疫球蛋白增多等。,发病机制,有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，如典型的免疫缺陷疾患艾滋病，可同时发生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤，少数CD也可转化为卡波西肉瘤；临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性、类风湿因子阳性或抗人球蛋白试验阳性；某些免疫学检测显示部分CD患者对抗原反应性消失、T抑制细胞缺如等。有作者认为CD是一种肿瘤前期病变，因为CD病变组织的浆细胞免疫组化染色呈单克隆性、个别患者血中出现单株免疫球蛋白、少数多中心型患者可转化为恶性淋巴瘤。,发病机制,已有较多报道IL-6参与CD的发病过程，如IL-6基因转入小鼠的造血干细胞，可成功获得类似于CD的病理模型。另已证实CD的淋巴结生发中心的B淋巴细胞可分泌产生大量的IL-6。病变切除后，随临床病情的改善，增高的血清IL-6水平也随之下降。此外，在动物实验中证实，人疱疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)参与了CD的发病。,临床表现,CD临床上分为局灶型及多中心型。1.局灶型 青年人多见，发病的中位年龄为20岁。90%病理上为透明血管型。患者呈单个淋巴结无痛性肿大，生长缓慢，形成巨大肿块，直径自数厘米至20cm左右，可发生于任何部位的淋巴组织，但以纵隔淋巴结最为多见，其次为颈、腋及腹部淋巴结。偶见于结外组织，如喉、外阴、心包、颅内、皮下、肌肉、肺、眼眶等均有个例报道。大部分无全身症状，肿块切除后可长期存活，即呈良性病程。,临床表现,10%病理为浆细胞型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状，如长期低热或高热、乏力、消瘦、贫血等，手术切除后症状可全部消退，且不复发。2.多中心型 较局灶型少见，发病年龄靠后，中位年龄为57岁。患者有多部位淋巴结肿大，易波及浅表淋巴结。伴全身症状(如发热)及肝脾肿大，常有多系统受累的表现，如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病，颞动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应。,临床表现,20%30%的患者在病程中可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。少数患者若同时出现多发性神经病变、器官肿大(肝、脾)、内分泌病变、血清单株免疫球蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征的临床征象。此外，多中心型临床常呈侵袭性病程，易伴发感染。,并发症,1.约1/3的患者可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。 2.合并神经系统、内分泌及肾脏病变，还可合并舍格伦综合征（干燥综合征），血栓性血小板减少性紫癜等。,实验室检查,1.外周血 轻至中度正细胞正色素性贫血，部分病例有白细胞和(或)血小板减少。也可表现为典型的慢性病性贫血。 2.骨髓象 部分患者浆细胞升高，自2%20%不等，形态基本正常。 3.血液生化及免疫学检查 肝功能可异常，表现为血清转氨酶及胆红素水平升高。少数病人肾功受累，血清肌酐水平上升。血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，血沉也相应增快。部分患者抗核抗体、类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性。,实验室检查,4.尿常规 尿蛋白轻度升高，如伴发肾病综合征，则出现大量尿蛋白。,其他辅助检查,1.组织病理学 肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织。CD病理上分为以下两种类型： (1)透明血管型：占80%90%。淋巴结内显示许多增大的淋巴滤泡样结构，呈散在分布。有数根小血管穿入滤泡，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。滤泡周围由多层环心排列的淋巴细胞，形成特殊的洋葱皮样结构或帽状带。,其他辅助检查,滤泡间有较多管壁增厚的毛细血管及淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞，淋巴窦消失，或呈纤维化。大体标本见淋巴结直径为37cm，大者可达25cm，重量达700g。(2)浆细胞型：占10%20%。淋巴结内也显示滤泡性增生，但小血管穿入及滤泡周围的淋巴细胞增生远不及透明血管型明显，一般无典型的洋葱皮样结构。本型的主要特征为滤泡间各级浆细胞成片增生，可见Russell小体，同时仍有少量淋巴细胞及免疫母细胞。有人称本型为透明血管型的活动期，可有TCR或IgH基因重排。,其他辅助检查,少数患者病变累及多部位淋巴结，并伴结外多器官侵犯，病理上同时有上述两型的特点，称为混合型。也有少数单一病灶者，病理上兼有上述二型的特点，则为另一意义上的混合型。有报道少数浆细胞型患者可并发卡波西肉瘤，以艾滋病伴发CD者多见。2.根据临床表现、症状、体征选择X线、CT、B超及心电图等检查。,诊断,CD的临床表现无特异性，凡淋巴结明显肿大，伴或不伴全身症状者，应想到CD的可能，淋巴结活检获上述典型的CD病理改变才能诊断，即CD的确诊必须有病理学论据，然后根据临床表现及病理，做出分型诊断。确诊前还需排除各种可能的相关疾病。,鉴别诊断,CD应和恶性淋巴瘤、各种淋巴结反应性增生(大多为病毒感染所致)、浆细胞瘤、艾滋病及风湿性疾病等鉴别。它们有某些相似的临床表现和(或)病理改变，仔细的病理学检查，包括免疫组化检查，以及某些原发病的检出是鉴别要点。本病的淋巴结肿大须与下列疾病鉴别： 1.淋巴瘤 虽然两者都有淋巴结肿大，但表现各有不同，淋巴瘤可有持续或周期发热，全身瘙痒，脾大，消瘦等表现。而本病临床症状轻微，仅有乏力或脏器受压后产生的症状，最主要的是病理上的不同，本病组织学特点是显著的血管增生。,鉴别诊断,2.血管免疫母细胞淋巴结病 是一种异常的非肿瘤性免疫增殖性疾病。临床上多见于女性，表现为发热，全身淋巴结肿大，可有皮疹及皮肤瘙痒，辅助检查白细胞增高，血沉增快，抗生素治疗无效，激素可改善症状。淋巴结病理表现为淋巴结破坏，毛细血管壁增生，为免疫母细胞。血管内皮细胞间PAS阳性，无定形物质沉积，细胞间有嗜伊红无结构物质沉积。活检可鉴别。3.原发性巨球蛋白血症 该病主要为淋巴样浆细胞增生分泌大量单克隆巨球蛋白，并广泛浸润骨髓及髓外脏器。,鉴别诊断,血清中出现大量单株IgM，无骨骼破坏、无肾损害，临床上有肝、脾、淋巴结肿大，约半数伴高黏滞血症。4.多发性骨髓瘤 是浆细胞疾病的常见类型。骨髓内增生的浆细胞(或称骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织，引起一系列器官功能障碍，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害及免疫功能异常、高钙血症。骨髓瘤细胞多浸润肝脾、淋巴结及肾脏。CD淋巴结肿大明显，淋巴结活检可鉴别。,治疗,局灶型CD均应手术切除，绝大多数患者可长期存活，复发者少。病理上为浆细胞型的局灶性CD，如伴发全身症状，在病变的淋巴结切除后也可迅速消失。 多中心型CD，如病变仅侵及少数几个部位者，也可手术切除，术后加用化疗或放疗。病变广泛的多中心型CD只能选择化疗，或主要病变部位再加局部放疗，大多仅能获部分缓解。化疗通常选用治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案。自体造血干细胞移植也是一种治疗选择。,预后,本病为局灶性病变，预后较好，而多中心性并伴单克隆高丙球蛋白血症时，预后较差，易发性恶变，转化或淋巴瘤等。,中文别名,巨大淋巴结增生；血管瘤性淋巴样错构瘤；淋巴结错构瘤；Castleman淋巴结增生；血管滤泡淋巴样增生；,英文别名,Giant lymph node hyperplasia; Angiomatous lymphoid hamartoma; lymph node hamartoma; lymph node hyperplasia of Castleman; Angiofollicular lymph node hyperplasia;,MeSH编码,D005871,MeSH英文主题词,Giant Lymph Node Hyperplasia,历史,1956年Castleman报道了13例该类患者，由此该病被命名为Castleman病（Castlemandisease，CD）。,定义,Castleman病最早是Rywlin等给一种以淋巴组织增生为特征的淋巴结增生的定义，目前认为是一种少见的原因不明的反应性淋巴结病。该病还有很多其他名称，包括巨大淋巴结增生（Giantlymphnodehyperplasia）、血管瘤性淋巴样错构瘤（Angiomatouslymphoidhamartoma）、淋巴结错构瘤（lymphnodehamartoma）、Castleman淋巴结增生（lymphnodehyperplasiaofCastleman）、血管滤泡淋巴样增生（Angiofollicularlymphnodehyperplasia，AFH）等名称。,病理解剖,肉眼观察，CD累及的淋巴结多明显肿大，包膜完整，切面灰白色，质地细腻。镜下病理学特点为：（1）淋巴结基本结构保持完整；（2）滤泡增生明显；（3）血管增生。根据淋巴结病理可以将CD分为三型：HV型、PC型和MIX型。1.HV型最常见，约占80%90%。淋巴结可见很多散在分布、增大的淋巴结滤泡样结构，较多透明变性的小血管穿越其中，形成所谓“棒糖”状结构。这些毛细血管内皮明显肿胀，管壁增厚，晚期呈现玻璃样变。,病理解剖,生发中心萎缩，这种退行性转化的滤泡被称为“焚毁（burnt-out）的滤泡”，但是该结构并非CD特有。淋巴滤泡周围有多层环状排列的淋巴细胞，形成洋葱皮样或帽带状结构。滤泡间有小血管和淋巴细胞增生，也可见浆细胞、嗜酸性粒细胞和免疫母细胞增生，淋巴窦往往扩张、窦内可见增生的毛细血管穿行。2.PC型较少见，约占8%9%，病理上淋巴滤泡样增生明显，可以形成较大滤泡，滤泡间各级浆细泡成片增生，血管增生程度较透明血管型轻，滤泡周围洋葱皮样结构层较薄，有时甚至缺如。,病理解剖,3.MIX型则兼有上述两种类型的特点，有不典型的淋巴滤泡样结构，滤泡间除了成片的浆细胞外，还有血管增生和玻璃样变。,分类分型,根据病理学特点可以分为3种类型：透明血管型（HV）、浆细胞型（PC）和混合型（MIX）。根据淋巴结累及范围可以分为局限型（LCD）和多中心型（MCD），病理类型和临床分型间有一定联系。LCD仅累及一个淋巴结区域，患者通常无症状，外科手术可以治愈，大约90%的LCD患者病理类型为HV型。相反，MCD累及一个以上淋巴结区域，患者多为老年，一般为PC型或者MIX型，多伴随慢性炎症或者自身免疫异常等全身症状。,问诊与查体,CD临床特点：CD突出的临床特点为无痛性淋巴结肿大，多数直径为78厘米，最大者可达25厘米，因此被称为“巨大淋巴结增生”。LCD临床特点：LCD青年人多见，中位发病年龄20岁。90%以上病理为HV型，一般表现为为单个无痛性肿大的淋巴组织团块，各部位均可发生，但以纵膈淋巴结最为常见，其次为颈、腋下和腹股沟淋巴结。偶可见于结外组织，例如喉、外阴、心包、颅内、皮下、肌肉、肺及眼眶等。较小时多无临床症状，仅在常规体检中被发现。,问诊与查体,淋巴结较大时以局部压迫症状为主，根据压迫部位的不同出现不同症状，缺乏特异性。胸腔淋巴结肿大刺激气管可引起咳嗽，腹腔淋巴结肿大可引起腹痛，压迫胆管可引起黄疸，压迫输尿管可引起肾盂及输尿管积水。PC型LCD患者除了上述表现外可伴发热、疲乏、消瘦、贫血等全身症状。MCD临床特点：MCD发病年龄较大，中位年龄为57岁，表现为多部位淋巴结肿大，常伴有多器官、多系统、多部位受累的表现，除上述病理类型为PC的LCD表现外，尚有IL-6等增高的炎症介质和自身免疫异常造成的器官损害，例如肝脾肿大、膜